Kalıcı Kekeme Bireylerde ZBTB20 Mutasyonları
Soyut,
Geçmiş Çalışmalar, büyük bir akraba ailede kromozom 3q13.2-3q13.33 üzerinde sendromik olmayan kalıcı gelişimsel kekemelik için güçlü bir bağlantı sinyali tanımladı. Bu lokustaki nedensel genetik varyantı belirlemek için, tüm ekzom, tüm genom ve Sanger dizilimini hedefleme dahil olmak üzere daha fazla analiz gerçekleştirdik.
Sonuçlar Kekemeli bireylerde,
ZBTB20'de homozigot nadir bir c.2155G>A varyantı belirledik . Bu mutasyon, bu ailede azaltılmış penetrasyonlu bir çekinik kalıtım modeli altında kekemelikle birlikte ayrılan (LOD = 4.23) ZBTB20'de amino asit pozisyonu 719'da yüksek oranda korunmuş Valin yerine İzolösini kodlar. Bu gendeki kodlama varyantları, normal kontrol deneklerimizden ve etnisite için eşleşen gnomAD veritabanı deneklerinden oluşan büyük nüfus veritabanlarındaki bireylere göre kekemelik yapan ilişkisiz bireylerin çok ırklı bir kohortunda önemli ölçüde daha sıktı. ZBTB20bir çinko parmak transkripsiyon faktörünü kodlar ve ZBTB20 tarafından düzenlendiği bilinen genleri kullanan lusiferaz raportör yapıları, proteinin Ile719 mutant formunun in vitro değiştirilmiş transkripsiyonel düzenleme gösterdiğini gösterdi . ZBTB20'deki mutasyonlar için homozigotluk daha önce gözlemlenmemiş olsa da, ZBTB20'de baskın mutasyonlar , uzun boy, gelişimsel gecikme, korpus kallozumun disgenezi ile karakterize nadir bir Mendel baskın bozukluk olan Primrose sendromunda rapor edilmiştir, ancak genellikle konuşma bozuklukları değildir. İlk tespitlerinden on yıl sonra etkilenen aile üyelerinin klinik olarak yeniden muayenesi, Primrose sendromuyla ilişkili yalnızca bazı düşündürücü işaretler ortaya çıkardı.
Sonuçlar Bulgularımız , geniş bir ailede ve nadiren daha geniş popülasyonda kekemeliğin bir nedeni olarak ZBTB20'deki varyantları desteklemektedir. Farelerde yapılan önceki çalışmalar, Zbtb20'nin , daha önce bir hayvan kekemelik modelinde yer alan bir beyin hücresi tipi olan astrositlerin gelişimi için gerekli olduğunu göstermiştir. Bulgularımız, bu bozuklukta astrosit patolojisinin yer aldığı hipotezimizi desteklemektedir. Bulgularımız ayrıca ZBTB20 bozukluklarının tıbbi genetik görünümünü genişletiyor ve bu gende homozigot mutasyon taşıyan bireylerin yaşayabilir olabileceğini ve öncelikle kalıcı gelişimsel kekemelik gösterebileceklerini gösteriyor.
Carlos E Frigerio Domingues , Muhammed Hashim Raza , Tae-Un Han , Terra Barnes , Philip Shaw , Gustavo Sudre , Şeyh Riazuddin , Robert J. Morell , Dennis Drayna