Kortiko-Bazal Ganglia-Talamokortikal Döngü ve Kekemelik: Ampirik Bulgular(2020)
Bazal Gangliyonlarda Uygun Bozukluk (PDS-1)Bazal gangliyonlar sıklıkla konuşma prodüksiyon literatüründe kekemelik ile ilişkilidir. Örneğin, nörojenik kekemelik genellikle sol kaudat çekirdeği ve putamen hasarı ile ilişkilidir ( Theys vd., 2013 ). Ayrıca kekemelik , motor bileşenlerinin olduğu düşünülen Parkinson hastalığında sıklıkla gelişir veya yeniden ortaya çıkar ( Koller, 1983 ; Leder, 1996 ; Benke ve ark., 2000 ; Shahed ve Jankovic, 2001 ; Lim ve ark., 2005 ). daha önce tarif edildiği gibi bazal gangliyon yapılarındaki fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. Bazal gangliyonların STN'sine uygulanan derin beyin stimülasyonu, bazı Parkinson hastalarında edinilmiş kekemeliği hafifletebilir (Walker ve diğerleri, 2009 ; Thiriez ve ark., 2013 ), diğerlerinde ise kekemeliğin şiddetlendiği görülmektedir ( Burghaus ve ark. 2006 ; Toft ve Dietrichs, 2011 ). Bazal gangliyonun striatumundaki dopamin düzeylerini artırmayı amaçlayan Levodopa tedavisi, kekemeliği de şiddetlendirebilir ( Anderson ve diğerleri, 1999 ; Louis ve diğerleri, 2001 ; Tykalová ve diğerleri, 2015 ).
Bu son bulgu , Wu ve ark.'nın temel aldığı dopamin fazlalığı teorisi olan PDS'nin nörogenezine ilişkin bir popüler hipoteze iyi uymaktadır . (1997) altı kekemelik olmayan kontrol katılımcısına kıyasla üç PWS striatumunda aşırı dopamin bulgusu 2 . Bilgisayar simülasyonları tarafından gerçekleştirilen Civier ve diğ. (2013) , striatumdaki artmış dopamin seviyesinin, DIVA modelinin GODIVA modeli adı verilen daha yüksek seviyeli konuşma sekanslama devresi içeren bir versiyonunda kekemelik davranışlarına yol açabileceğini doğrulamıştır. Bunun nasıl olabileceğini anlamak için, bazal gangliyonlarda büyük ölçüde farklı iki yol olduğunu not etmek yararlıdır: doğrudan bir yolheyecan verici serebral korteksin (doğru motor programını aktive etmek için gerekli) genel etkisine ve serebral korteksi inhibe etmenin genel etkisine sahip dolaylı bir yola sahip olan (rakip motor programlarını bastırmak için gereklidir). Striatal dopaminin iki yol üzerinde zıt etkileri vardır: doğrudan yolu heyecanlandırır ve dolaylı yolu engeller. Bu nedenle, aşırı dopamin, rakip motor programlarını baskılamak için yetersiz inhibisyonun olduğu bir duruma yol açabilir, bu da doğru motor programının yanlış alternatifler üzerinden seçilmesini zorlaştırır. Böyle bir durum, istenen motor programının seçimini geciktirerek bir bloğa veya uzama kekemesine yol açabilir veya artmaya başlayan, ancak tekrarlama kekemeleriyle sonuçlanan düşüşlere neden olan dengesiz bir başlatma sinyaline yol açabilir.
Dopamin aşırı kekemelik teorisini desteklemek için, dopamin D2 striatal reseptörlerini bloke eden haloperidol ve risperidon gibi antipsikotik ilaçların kekemelik 3 semptomlarını tedavi etmede etkili olduğu not edilmiştir ( bir inceleme için bakınız Bothe ve ark., 2006 ). Bu D2 antagonistleri, dolaylı yolun dopaminerjik inhibisyondan çıkarılmasıyla etkinliğini arttırır, böylece varsayılmış doğrudan / dolaylı dengesizliği düzeltir ve rakip eylemlerin inhibisyonunu arttırır. Zayıf bir dolaylı yol ve seçilen eylemin rakip eylemler üzerinde sürdürülememesi de Webster (1989) tarafından desteklenmektedir.PWS'nin rakip görevlerin varlığında sekansları başlatma ve ilerlemede özellikle bozulmuş olduğunu gösterme. Alm (2004) , putamenlerde dopamin reseptör yoğunluğundaki gelişimsel değişikliklerin, cinsiyet farklılıkları da dahil olmak üzere erken çocukluk başlangıcı ve iyileşme modelini de açıklayabileceğini ileri sürmektedir.
Buna bağlı olarak, Civier ve ark. (2013) , aynı zamanda göstermektedir azalmastriatumdaki dopamin seviyeleri, yukarıda belirtilen Parkinson hastalığı olan bireylerde kekemeliğin başlangıcını açıklayan kekemelik bozukluklarına yol açabilir. Bu senaryoda, istenen motor programının doğrudan yoldan uyarılmasının azaltılması, bu motor programının rekabet avantajında bir azalmaya yol açar, bu da gecikmeli, zayıflatılmış ve / veya kararsız bir başlatma sinyaline yol açar. PD'li birçok insanda kekemelik dışında konuşma bozuklukları olduğunu ve Parkinson hastalığı ile kekemelik arasındaki ilişkinin basit olmadığını vurgulamak gerekir. Kekemelik benzeri davranışları olan PD hastalarının nöral özelliklerini diğer konuşma motoru bozulmalarına sahip olanlardan ayırt etmeyi amaçlayan çalışmalar bu ilişkiyi netleştirmeye yardımcı olabilir.
Bu düşünceler, PDS'nin en az iki alt tipinin olabileceğini düşündürmektedir: biri düşük aktif dolaylı yol ile karakterize edilir, diğeri düşük aktif doğrudan yol ile karakterize edilir. Davranışsal olarak, birincisi dolaylı yoldan hareketin azaltılmasının azalmasından dolayı aşırı motor aktivitesine doğru bir eğilim ile karakterize edilebilirken, ikincisi doğrudan yoldan hareketin daha az uyarılması nedeniyle azalmış bir motor aktivitesi ile karakterize edilebilir. Bu, Alm (2004) tarafından ortaya konan teklife benzer.[/url]PWS'nin D2-duyarlı ve uyarıcı-duyarlı alt gruplarına bir döküm önerdi. Bununla birlikte, bazal gangliyon anatomisi ve fizyolojisi tedavisimizin oldukça şematik olduğu ve burada tartışılanlara ek olarak birçok nörotransmitter tipi ve aksonal yolu içeren gerçek durumun çok karmaşık olduğu belirtilmelidir. Bununla birlikte, PDS'deki striatal dopamin düzeylerini araştıran büyük örnek çalışmalar da dahil olmak üzere, bu konuda daha fazla araştırmayı hak etmek için bazal gangliyonların farklı arızalarını içeren kekemelik alt tiplerinin farklılaşması için yeterli kanıt vardır.
PDS'de işlev görme olasılığı düşük bazal gangliyonların başka kanıtları Giraud ve ark. Tarafından yapılan fonksiyonel bir manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) çalışmasından gelmektedir . (2008) , striatumdaki konuşma sırasında nöral aktivitenin (özellikle putamenlerin hemen önünde yer alan kaudat çekirdeğinin başı) PDS'li 16 yetişkinde kekemelik şiddeti ile pozitif korelasyon gösterdiğini ve bu korelasyonun büyük ölçüde ortadan kalktığını bulmuştur. 3 hafta yoğun tedavi. Striatumda olası bozulma (bu durumda putamen) de Lu ve ark. Tarafından voksel bazlı morfometri kullanılarak tanımlanmıştır . (2010) , kekemelik yapan yetişkinlerin sol putamenlerinde kontrollere kıyasla artan gri madde hacmi konsantrasyonu bulmuştur.
Serebral Korteks, Bazal Ganglia ve Talamus (PDS-2) Arasındaki Projeksiyonlardaki Bozukluklar
PDS-2 olarak etiketlenmiş , Şekil 3'te tanımlanan PDS'nin bazal gangliyon motor döngüsünde ikinci potansiyel bozulma kaynağı , mevcut sensorimotor ve bilişsel bağlamı bazal ganglionlara taşıyan serebral korteksten striatuma projeksiyonlar kümesidir. Civier ve ark. Tarafından GODIVA modelinin bilgisayar simülasyonları . (2010 , 2013) bozulmuş kortikostrital bağlantının bazal gangliyon motor döngüsü tarafından bir sonraki sesin başlatılması için bilişsel ve sensorimotor içeriğin zayıf algılanmasına neden olabileceğini ve böylece SMA'ya başlatma / sonlandırma sinyallerinin oluşturulmasını bozabileceğini belirtmektedir. Dolayısıyla, sol yarıküredeki kortikostrital bağlantının bozulmasının kekemeliğin temel nedeni olabileceği sonucuna varmak cazip gelebilir.
Çeşitli çalışmaların beyin görüntüleme sonuçları bu çekişme için bazı destek sağlamaktadır. Chang ve Zhu (2013) , CWS ve yaş uyumlu kontrollerden elde edilen difüzyon tensör görüntüleme (DTI) verilerini kullanarak , CWS'nin sol putamenler ve IFo ve SMA dahil olmak üzere birkaç sol yarımküre kortikal bölgesi arasında daha az yapısal bağlantıya sahip olduğunu buldu. Başka bir DTI çalışmasında, Chow ve Chang (2017) , ön talamik radyasyonda PDS'li çocuklarda beyaz madde bütünlüğünü (fraksiyonel anizotropi; FA) yansıtan bir ölçümde azalmış büyüme oranını bildirmiştir; bu da prefrontal bölgeleri kortiko-BG döngüsüyle ( Alexander ve Crutcher , 1990 ; Hélie ve ark., 2015). Bu devrenin konuşma üretiminde rolü tam olarak anlaşılmasa da, sekans öğrenme ( Graybiel, 2005 ), kural tabanlı kategorizasyon ( Ell ve diğerleri, 2010 ; Ashby ve diğerleri, 2011 ), dikkat değiştirme ( Ravizza ve Ciranni, 2002 ) ve çalışma belleği ( Taylor ve Taylor, 2000 ; Voytek ve Knight, 2010 ). Prefrontal alanlar ve bazal gangliyonlar arasındaki bağlantılardaki anormallikler , kortiko-BG döngüsü aracılığıyla konuşma kontrolü otomatikliğinin oluşturulmasına ve daha sonra geliştirilmesine yardımcı olan daha üst düzey bilişsel işlevleri (örn. Dikkat) etkileyebilir . Bu yorum Chow ve Chang (2017) ile de ilgilidir.PDS'de ön ve üstün talamik radyasyonlar boyunca kekemelik şiddeti ile FA arasında negatif bir ilişki olduğunu gösteren bulgular. Özellikle, bu yollardaki düşük FA, PDS'li çocuklarda daha şiddetli kekemelik ile ilişkilendirilmiştir. Bu sonuçlar, frontal bölgeleri birbirine bağlayan yollardaki zayıflatılmış FA'nın ve konuşma motoru kontrolü ve diğer bilişsel işlevlerin arabirimine yardımcı olan kortiko-BG döngüsünün kekemeliğin şiddetine ve kalıcılığına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Kortikostriyal devrelerde atipik işlem, dinlenme durumu fMRI verilerinin fonksiyonel bağlantı analizleriyle de gösterilmiştir. Bir çalışmada ( Chang ve ark., 2016 ), ritim algısı ile zamanlamaya bağlı beyin ağı aktivitesi arasındaki ilişki incelenmiştir. Ritim işleme sadece ritim algısının değil, aynı zamanda konuşma algısı ve üretiminin de altında yatan bir beceridir ( Kotz ve Schwartze, 2010). Akıcı çocuklarda, kortiko-BG döngüsü içindeki putamenleri ve kortikal alanları içeren (premotor, motor, SMA ve işitsel korteks dahil) ilişkili aktivite paternleri, işitsel zamanlama bilgilerinin ustaca işlenmesini gerektiren bir ritim ayrımcılığı görevinin performansı ile ilişkilendirilmiştir. Etkinlikler. Yani, bu beyin bölgeleri arasındaki işlevsel bağlanabilirliğin kapsamı, ritim ayrımcılığı görevindeki performansla güçlü bir şekilde ilişkiliydi. CWS durumunda, kontrollerde gözlenen fonksiyonel bağlanabilirlik ile ritim ayrımcılık performansı arasında güçlü bir ilişki yoktu. Bu bulgu, CWS'de geçici olarak yapılandırılmış ses sekanslarını algılama yeteneğindeki bir açığı düşündürmektedir.
CWS ile karşılaştırıldığında, kekemeli yetişkinlerde bozulmuş kortiko-subkortikal bağlantıya dair net kanıtlar nispeten azdır. Bununla birlikte, Lu ve ark. (2010) , işitsel kortikal alanlar ile putamen ve talamus arasındaki yollar da dahil olmak üzere kekemeli yetişkinlerde kortiko-BG döngüsünün çeşitli yollarında anormal fonksiyonel bağlantıyı tanımlamak için bir fMRI resim adlandırma görevi sırasında beyin aktivitesinin yapısal denklem modellemesini (SEM) kullandı. talamus ve SMA öncesi ve talamus ve putamen arasında.
Konuşmanın Bilişsel ve Sensorimotor Boyutlarını İşleyen Kortikal Bölgeler Ağı'ndaki Bozukluklar (PDS-3)
PDS'nin bazal gangliyon motor döngüsünde üçüncü olası bozulma kaynağı, konuşma yapımında yer alan serebral kortikal bölgeler ağıdır ( Şekil 2'de PDS-3 ). Nörojenik kekemelik genellikle sol striatuma ek olarak sol (dil baskın) kortikal yarımküredeki konuşma ile ilgili alanlara verilen hasarla ilişkilidir ( Theys ve ark., 2013 ). Benzer şekilde, sol alt frontal ve premotor korteks bölgelerindeki yapısal farklılıklar, hem çocuklarda hem de yetişkinlerde gelişimsel kekemelik için tekrar tekrar bildirilmiştir (örn . Chang ve ark., 2011 ; Beal ve ark., 2012). Bu, kekemeliğin, nispeten az hemisferik farklılaşma gösteren birincil duyusal ve motor kortikal alanların aksine, ağırlıklı olarak sol yarıkürede yer alan prefrontal ve / veya premotor kortikal mekanizmaları içerdiğini düşündürmektedir.
PDS'nin yapısal beyin görüntüleme çalışmaları da bu iddiayı desteklemektedir. Örneğin, Kronfeld-Duenias ve ark. (2016) kekemelik şiddeti ile ilişkili kekemeli yetişkinlerin sol frontal aslant kanalında (FAT) beyaz cevherin anormal difüzivitesini tanımlamak için difüzyon tensör görüntüleme (DTI) kullandılar; bu kanal, SMA ve SMA öncesi medial premotor alanları DIVA modelindeki konuşma motoru programları ile ilişkili posterior inferior frontal kortikal alanlarla ( Dick ve ark., 2013 ) birleştirir. İlgili olarak Kemerdere ve ark. (2016) , yolu geçici olarak “lezyonlar” haline getiren FAT'nin aksonal stimülasyonunun geçici kekemeliğe yol açtığını bulmuşlardır.
Cai ve diğ. (2014), PDS'de kekemelik şiddeti ile beyaz cevher yolu kuvvetleri arasındaki korelasyonları tanımlamak için DTI ve olasılıklı traktografiyi kullanmışlardır. Diğer tüm eşit, daha güçlü beyaz cevher yollarının daha iyi performansla ilişkili olduğuna ve beyaz cevher yapısal değişikliklerinin öğrenme / öğretimle ilişkili olduğuna inanılmaktadır ( Scholz ve ark. 2009 , Zatorre ve ark. 2012)). Bu görüşe göre, eğer belirli bir yol kekemeliğin altında yatan nedenin bir parçasıysa, yol ne kadar zayıf olursa, kekemelik o kadar şiddetli, yani yol gücünün kekemeliğin şiddeti ile negatif korelasyon göstermesi beklenir. Tersine, çekirdek sinir bozukluğunu telafi etmek için (eksik) harekete geçirilen bir yolun gücü, ciddiyet ile pozitif korelasyon göstermelidir. Şekil 4 , alt frontal kortikal ROI'ler ile Cai ve ark.nın çalışmasındaki şiddet ile anlamlı korelasyona sahip olan sensorimotor (Rolandic) kortikal ROI'ler arasındaki tüm hemisferik yolları gösterir . (2014). Çarpıcı bir şekilde, sol yarıküredeki bu tür tüm izler kekemelik ile negatif korelasyon gösterirken, tüm sağ yarıküredeki yollar pozitif korelasyon göstermiştir. Bu bulgu, PDS'de konuşma için sol yarıküre kortikal ağındaki performansın düşmesinin sağ yarıküre homologlarına güvenmeye zorladığını ve ek kullanım nedeniyle sağ yarıküre beyaz cevher yolu kuvvetlerinin artmasına neden olduğunu göstermektedir. Bu yorum, Orton'a (1927) kadar uzanan kekemeliğin atipik serebral lateralite görüşünün bir varyantıdır.. DIVA / GODIVA çerçevesi içinde yorumlandığında, sol yarıküre beyaz cevher bozuklukları sol-lateralize ileri beslemeli kontrol sisteminin fonksiyon bozukluğunun göstergesidir, bu da sağ-lateralize işitsel ve somatosensör geri besleme kontrol sistemleri tarafından düzeltilmesi gereken duyusal hatalara yol açar.
![[Resim: fpsyg-10-03088-g004.jpg]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=6997432_fpsyg-10-03088-g004.jpg)
Şekil 4
İnferior frontal kortikal bölgeler ile gücü güçlü kekemelik şiddeti ( Cai ve ark., 2014 ) arasında (A) sol ve (B) sağ lateral şişirilmiş kortikal yüzeyler ile ilişkili Rolandic kortikal bölgeler arasındaki hemisferik beyaz cevher yollarının şeması . Kırmızı yollar şiddet ile negatif bir korelasyon gösterir (yani zayıf yollar daha yüksek şiddet ile ilişkilidir); yeşil yollar pozitif bir korelasyona işaret eder. (Kısaltmalar: IFo = inferior frontal gyrus pars opercularis; IFt = inferior frontal gyrus pars triangularis; PoCG = postcentral gyrus; PrCG = precentral gyrus).
PDS'deki sol hemisfer bozukluklarının konuşma sırasında sağ hemisfer tutulumunun artmasına neden olduğu görüşüne yönelik ilave destek, fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmalarından gelmektedir. Tek kelimeli üretim sırasında PDS'li erişkinlerde sol yarıküredeki alt frontal kortekste anormal fonksiyon Salmelin ve ark. Tarafından magnetoensefalografi kullanılarak belirlenmiştir . (2000) , ayrıca motor ritimlerinin bastırılmasının (görevle ilgili işlemeyi yansıtan) PDS'de sağ baskın olduğunu, ancak akıcı konuşmacılarda sol baskın olduğunu belirtmiştir. PWS'nin sağ yarıküre serebral korteksinde hiperaktivite, daha önce yapılmış bir dizi PET ve fMRI çalışmasında kaydedilmiştir (örn., Fox ve diğ., 1996 ; Braun ve diğ., 1997 ; Ingham ve diğ., 2000 ; De Nil ve diğ., 2001 ;Neef ve diğerleri, 2018 ). Sağ yarıküre kortikal hiperaktivitesinin, sol yarıküre fonksiyonunun bozulmasından kaynaklandığı görüşü, akıcılığı indükleyen tedavinin BOLD yanıtları üzerindeki etkileri ile de tutarlıdır; başarılı tedavi daha normal, sol lateralize frontal aktivasyona doğru bir kayma ile ilişkilendirilmiştir ( De Nil ve ark. 2003 , Neumann ve ark. 2005 ).
PDS'nin altında sol yarımküre anomalilerinin olduğu görüşüyle tutarlı olarak Garnett ve ark. (2018) , yaş uyumlu kontrollere kıyasla CWS'nin kortikal morfolojisinde birkaç sol hemisfer farklılığını tanımladılar. Konuşma işleme ile ilgili perisylvian ve dorsal medial bölgelerde yüzey bazlı kortikal kalınlık ve jiral anatomi ölçümleri çıkarıldı ( Tourville ve Guenther, 2003 ). Sonuçlar, kalıcı kekemeliği olan çocukların kontrollere göre sol ventral motor korteks (vMC) ve ventral premotor korteks (vPMC) bölgelerinde kortikal kalınlığı önemli ölçüde azalttığını göstermiştir ( Şekil 5 ). vMC, larinks dahil olmak üzere konuşma artikülatörlerinin (özellikle ventral laringeal temsili; cf.Belyk ve Brown, 2017 ), dil, çene ve dudaklar (inceleme için bakınız Guenther, 2016 , Ek A). Bu azalmış kalınlık, sonunda kekemeden iyileşen çocuklarda bulunmadı. Geri kazanılan çocuklar, artan yaşla birlikte SMA ve SMA öncesi alanlarda azalan 4 azalmıştı ve bu da sol IFG gibi bölgelerle daha iyi uzun menzilli bağlantı olduğunu gösterebilir.
![[Resim: fpsyg-10-03088-g005.jpg]](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6997432/bin/fpsyg-10-03088-g005.jpg)
[url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6997432/figure/fig5/]Resim 5
Konuşma motor kontrol bölgelerindeki morfometrik farklılıklar, sürekli kekemeliği olan çocukları iyileşenlerden ayırmıştır. Sol medial premotor korteksi içeren bir telafi edici mekanizma iyileşmeye katkıda bulunabilir ( Garnett ve diğerleri, 2018 ). Yayımlanmaktadır Garnett ve diğ. (2018) , Oxford University Press'in izniyle. Telif Hakkı 2018 Oxford University Press.
Çocukluk kekemeliğinde ilk uzunlamasına DTI çalışmasında Chow ve Chang (2017)sol kavisli fasikülüs gibi majör kanallarda beyaz cevher bütünlüğünün, akıcı akranlarına göre CWS'de azaldığını gösterdi. Spesifik olarak, temporoparietal kavşak ve posterior temporal alanların altında kalan sol kavis fasikülü boyunca olan bölümler, nihai kalıcılıklarına veya iyileşmelerine bakılmaksızın CWS'de azalmıştır. Ayrıca, iyileşen grupta aynı alanlarda yaşa bağlı beyaz cevher bütünlüğünde önemli artışlar bulunmuştur, ancak bu kalıcı grup için geçerli değildir. Yani, büyüme yörüngeleri toparlanan grupta yaşla normalleşti, ancak kalıcı grupta durdu. Bu, sol premotor, motor ve işitsel kortikal alanlar arasındaki normalleştirilmiş yapısal bağlantının, çocuklukta kekemeliğin doğal iyileşmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.Sommer ve diğerleri, 2002 ; Chang ve diğerleri, 2008 , 2011 ; Watkins ve diğ., 2008 ; Cykowski ve ark., 2010 ) da bu çalışmada bildirilmiştir.
PDS'li erişkinlerde bir başka yaygın bulgu, akıcı kontrollere kıyasla posterior üstün temporal girusun sol yarıküre işitsel korteksindeki nöral aktivitenin azalmasıdır (örn . Fox ve diğerleri, 1996 , 2000 ; Braun ve diğerleri, 1997 ; De Nil ve diğ. , 2001 ). İşitsel kortikal aktivite , kortikostrital projeksiyonlar yoluyla motor eylemleri etkiler ( Znamenskiy ve Zador, 2013). Bu nedenle, kişinin kendi konuşmasının işitsel geribildirimi mevcut ses için beklenen kalıpla eşleşmezse (örneğin, artikülasyondaki ince hatalardan dolayı), striatum, mevcut sensorimotor bağlam ile sesin başlatılması için gerekli bağlam arasında bir uyumsuzluk tespit edebilir. böylece rakip motor programlarına göre rekabet avantajını azaltır, bu da bazal gangliyonlar ve eşzamanlı kekemeyle başlatma sinyallerinin bozulmasına neden olabilir.
Bu görüş birçok bulgudan destek almaktadır. Birincisi, doğuştan sağır bireylerde çok düşük kekemelik oranı olduğu bilinmektedir (ör. Backus, 1938 ; Harms ve Malone, 1939 ; Van Riper, 1982 ). Ayrıca, kişinin kendi konuşmasının normal işitsel geri bildirim işlemesine müdahale eden bir dizi manipülasyon, gürültü maskelemesi de dahil olmak üzere kekemeliği hafifletebilir ( Maraist ve Hutton, 1957 ; Adams ve Hutchinson, 1974 ), koro okuması ( Barber, 1939 ; Kalinowski ve Saltuklaroglu, 2003 ), adım adım işitsel işitsel geribildirim ( Macleod ve ark., 1995 ) ve ertelenmiş işitsel geribildirim ( Stephen ve Haggard, 1980)). Bu koşullar, eklemde bir sonraki motor programı için beklenen ve gerçek sensorimotor bağlamı arasındaki eşleşmeyi azaltacak olan artikülasyondaki küçük hataların saptanmasını ortadan kaldırabilir. Bu düşünceler ışığında, kekemeli yetişkinlerin işitsel korteksindeki azalmış aktivite, üretimdeki küçük hataların saptanmasını önlemek için kişinin kendi konuşmasının işitsel geri bildiriminin engellenmesini içeren telafi edici bir mekanizmayı yansıtabilir. Bu varsayım, yetişkin PWS'de konuşma sırasında işitsel bozulmalara, yaş eşleştirmeli kontrollere kıyasla azalmış yanıt bulgularından biraz destek almaktadır (örn., Cai ve ark., 2012 , 2014 ; Daliri ve ark., 2018 ). İlginçtir, Daliri ve ark. (2018) kekemelik olmayan çocuklara kıyasla CWS'nin işitsel pertürbasyona adaptasyonda bir azalma göstermediğini, bu da konuşma sırasında işitsel geri beslemenin artan inhibisyonunun, disfonksiyonu azaltmanın bir yolu olarak PWS'de kademeli olarak gelişebileceğini düşündürmektedir.
Bugüne kadar bu varsayım, öncelikle kekemeliğin başlangıcına yakın küçük çocuklarda görevle ilişkili fonksiyonel nörogörüntülemenin yapılmasındaki zorluklar nedeniyle, CWS'nin sinirsel çalışmalarından nispeten az destek almıştır. Ancak Walsh ve ark. (2017)Sürekli konuşma üretimini tetikleyen bir resim tanımlama görevi gerçekleştiren CWS ve yaş uyumlu kontrollerde hemodinamik yanıtları ölçmek için fonksiyonel yakın kızılötesi spektroskopiyi (fNIRS) kullandı. Akıcı kontroller bu görev sırasında sol inferior frontal ve premotor kortekste beklenen nöral aktiviteyi gösterirken, CWS durumunda aynı bölgelerde deaktivasyon gözlendi. İşitsel alanlarda önemli grup farklılıkları bulunmamakla birlikte, işitsel korteksin deaktivasyonunun, bozukluğun kök nedeninden ziyade yıllar süren kekemeden sonra gelişen telafi edici bir mekanizma olduğu fikrine destek sağlanmıştır.
Tartışma
Bu yazıda, kekemelik etiyolojisinde kortiko-BG döngüsünün olası kritik rolünü kanıtlayan teorik perspektifleri ve mevcut ampirik verileri gözden geçirdik. Bu döngünün bozulmasının üç farklı olası form alması beklendi: bazal gangliyonlardaki açıklar uygun, kortiko-BG döngüsünün ana nöral yapıları (korteks, bazal gangliyon ve talamus) arasındaki bağlantılardaki bozukluklar ve serebraldaki açıklar korteks. Hem çocuklardan hem de kekemeli yetişkinlerden gelen beyin görüntüleme verileri, bu alanların her birinde akıcı konuşmacılara göre açıkları destekleyen kanıtlar sağlamıştır. Literatürde yetişkinlerin çocuklara karşı incelenmesine dayanan farklılıklar, kekemeli yetişkinlerde vakada kekelemenin bir sonucu olarak beyinde meydana gelen telafi edici değişikliklere karşı kekemeliğe ilişkin potansiyel çekirdek açıklara ilişkin önemli bilgiler vermektedir. Aşağıda, bazal ganglionların kekemelik patofizyolojisindeki rolünü daha iyi anlama potansiyeline sahip bazı umut verici araştırma alanlarını tartışıyoruz.
Kekemeli Yetişkinler ve Çocuklar Arasındaki Farklar, Kekemelikte Birincil Eksikliklerin İkincil Etkilerden Ayrılması Hakkında Önemli Bilgiler Sunuyor
Sol yarıküre premotor korteks, IFG, SMA ve putamenleri içeren anatomik ve fonksiyonel anomaliler, kekemeli olan yetişkinlerde ve çocuklarda bulunmuştur, bu da bu bozuklukların kekemeliğin altında yatan temel eksiklikleri temsil edebileceğini düşündürmektedir. Aksine, konuşma sırasındaki kontrollere göre işitsel korteks deaktivasyonu ve CWS olmayan kekikli yetişkinlerde işitsel bozulmalara karşı daha az telafi dahil olmak üzere yetişkinler ve kekemeli çocuklar arasındaki farklar tespit edilmiştir. Şu anda, bu iddia sadece CWS içeren az sayıda çalışmada desteklenmiştir, ancak bu model ek çalışmalarda yer alıyorsa, kekemeli yetişkinlerde konuşma sırasında işitsel geri bildirim işlemenin azalmasının yıllar boyunca gelişebilecek ikincil bir etki olduğunu düşündürmektedir. kekeleme; belki işitsel geribildirim yoluyla konuşma çıkışındaki küçük yanlışlıkların tespiti ile kekemeliğin ortaya çıkma olasılığını azaltan bir telafi edici mekanizma olarak. Daha genel olarak, kekemeli bireylerin (hem kalıcı vakalar hem de zaman içinde düzelenler dahil) yetişkinleri ve CWS'yi doğrudan karşılaştıran çalışmaların uzun süreli çalışmaları, tanımlanmış olan birçok ikincil davranış ve nöral anomaliden birincil eksiklikleri ortadan kaldırmak için gereklidir. kekeleyen yetişkinlerde. Buna karşılık, bu bilgi, düzensizliğin kök nedenlerine yönelik etkili tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Yetişkinleri ve CWS'yi doğrudan karşılaştıran çalışmaların yanı sıra kekemeli bireylerin (hem kalıcı vakalar hem de zaman içinde düzelenler dahil) uzunlamasına çalışmaları, birincil eksiklikleri birçok ikincil davranış ve sinirsel anomalilerden ayırmak için gereklidir. kekeme. Buna karşılık, bu bilgi, düzensizliğin kök nedenlerine yönelik etkili tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olacaktır. Yetişkinleri ve CWS'yi doğrudan karşılaştıran çalışmaların yanı sıra kekemeli bireylerin (hem kalıcı vakalar hem de zaman içinde düzelenler dahil) uzunlamasına çalışmaları, birincil eksiklikleri birçok ikincil davranış ve sinirsel anomalilerden ayırmak için gereklidir. kekeme. Buna karşılık, bu bilgi, düzensizliğin kök nedenlerine yönelik etkili tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olacaktır.
Kortiko-Bazal Ganglia-Talamokortikal Döngünün Ağ Düzeyinde Bağlantı Analizleri Kekemelikte Bu Döngüdeki Eksiklikleri Doğru Tanımlamak ve Karakterize Etmek İçin Kritik Olabilir
Önceki inceleme, kekemelikteki nöral anomalilerin kortiko-BG döngüsünün bir dizi farklı bölümünde tanımlandığını açıkça ortaya koymaktadır. Ayrıca, bireysel bağlantı çalışmaları, kekemeliği olan bireylerde kontrollere göre farklılık gösteren farklı nöral yolları rapor eder. Bu düşünceler, kekemeliğin, belirli bir sinir bölgesinde veya yolaktaki bozulmanın sonucu olmaktan ziyade sistem düzeyinde bir sorun olduğu gerçeğinin göstergesidir .
Bunun bir sonucu, grafik teorisinde incelenenler gibi ağ düzeyinde analizlerin, bozukluğun nöral bazlarını tanımlamak için daha güvenilir ve etkili bir yol sağlayabilmesidir. Örneğin, Cai ve ark. (2014) kekemeli yetişkinlerde bağlantı anormalliklerini karakterize etmek için ağ tabanlı istatistikleri kullanmıştır. Bu çalışma, kekemeli yetişkinlerin konuşma ağı içinde sol vPMC'nin merkezilik arasındaki nispeten büyük bir açıklığı belirledi ve bu bölgenin (normalde konuşma ağının en “merkezi” bileşeni olan) konuşmada önemli ölçüde daha az merkezi bir rol oynadığını gösterdi. kekemeli bireyler ağı, ancak bu alanın bağlantıyı azalttığı spesifik beyin alanları bireyler arasında farklılık gösterir. Başka bir çalışmada Chang ve ark. (2018)CWS'nin, önceki dinlenme durumu fonksiyonel bağlantı çalışmalarında tanımlanan farklı kanonik ağlar içinde ve arasında nasıl büyük ölçekli etkileşimler incelendiğinde akıcı akranlardan ayırt edilebileceğini göstermek için dinlenme durumu fMRI verilerinin bir tam beyin bağımsız bileşen analizi (ICA) kullandı. nörotipik bireylerin ( Damoiseaux ve diğerleri, 2006 ; Spreng ve diğerleri, 2013). Bu analiz kortikal alanlarla sınırlıydı ve ilk yıllarda belirli bağlantı modellerinin CWS'de daha sonra kalıcı kekemeliği tahmin edebileceğini gösterebildi. CWS genel olarak, somatomotor ağını ve frontoparietal ve dikkat ağlarıyla bağlantısını içeren anormal bağlantı kalıpları gösterdi. Bu bulgular, dikkatin önceki bölümlerde tartışılan kortikokortikal ve kortikostriyal bağlantılara nasıl aracılık edebileceği konusunda önemli çıkarımlara sahiptir. Kalıcı CWS (ancak kurtarılan CWS değil) ayrıca varsayılan mod ağını (DMN) ve dikkat ve frontoparietal ağlara bağlantılarını içeren anormal bir bağlantı gösterdi. Bu sonuçlar, bilişsel ve daha üst düzey işlevlerin kekemelik semptomlarında iyileşmeye veya kalıcılığa aracılık etmede rol oynayabileceğini göstermektedir. DMN içeren anormal bağlantı, görev pozitif (ör. Dikkat, frontoparietal ve somatomotor) ve görev negatif (örn. DMN) ağlar arasında etkili bir şekilde ayrılmayan, olgunlaşmamış bir ağ etkileşimi modelini gösterir. “Varsayılan ağ girişim modeli” (Sonuga-Barke ve Castellanos, 2007 ), DMN göreve pozitif ağlara girer ve dışarıdan yönlendirilen görevlerin performansına değişkenlik katar. Somatomotorun, yürütme kontrolünün ve dikkat ağlarının verimli çalışmasını sağlamak için görev negatif ağlardan daha iyi ayrılma, bir kez savunmasız olan çocukların kekemeden kurtulmasına izin verebilir. Ağlar arasında normalize edilmiş ayrışmayı başaramayanlar, işitsel ve motor alanlarla etkileşime girerek bazal gangliyonlardan muhtemelen anormal ipuçlarını telafi etmekte zorluk çekebilirler. Gelecekteki çalışmalar, kortiko-BG döngüsünü etkileyen spesifik bağlantıya daha yakından bakacak ve konuşma motor kontrolünün (kortikal ve subkortikal alanlar) bu büyük ölçekli ağlardan nasıl etkilendiğini daha iyi anlayacaktır.
Sinirsel Salınımların İncelenmesi Kekemelikte Gözlenen Sinirsel İletişim Eksikliklerinin Doğasını Ortaya Çıkarmaya Yardımcı Olabilir
MRG tabanlı çalışmaların yanı sıra kekemeli konuşmacılardaki bu dinamiklerdeki anormallikler de dahil olmak üzere nöral iletişimin zamansal dinamiklerine artan dikkat gösterilmesini bekliyoruz. Sinirsel iletişimin “tutarlılık yoluyla iletişim” hipotezine göre ( Fries, 2005 ), sinirsel salınım senkronizasyonu farklı sinir yapıları ve alt sistemler arasındaki iletişime aracılık eder. Sinirsel salınımlar, ritimlerin meydana geldiği karakteristik frekanslara göre sınıflandırılır; bunlar arasında, 13-30 Hz aralığında meydana gelen beta salınımları motor sisteminde yaygındır ( Pogosyan ve diğerleri, 2009 ; Joundi ve diğerleri, 2012 ; Kilavik ve diğerleri, 2013). Beta aktivitesi, bir hareket dizisinin başlatılmasını ve sonlandırılmasını işaret ediyor, bu da hareket dizilerinin dahili olarak yönlendirildiği zamanlamayı mümkün kılmaktadır ( Bartolo ve Merchant, 2015 ). Beta salınımlarındaki tutarlılık, işitsel ve motor sistemleri arasındaki işlevsel koordinasyonu yansıtır ve “işitsel motor bağlantısı için sensorimotor ağlarını dinamik olarak yapılandırır” ( Fujioka ve ark., 2012 , s. 1791). Ayrıca, bazal gangliyon (striatal) beta aktivitesi, davranışı yönlendirmek için duyusal ipuçlarının kullanımını yansıtır ( Leventhal ve ark., 2012 ), beta aktivitesinin bazal ganglionlar için motorla ilgili kortikal işitsel-motor etkileşimini modüle etmesi için bir kanal olabileceğini gösterir. kontrol.
Konuşmaya özgü olarak, konuşma hazırlığı sırasında motor korteksteki beta salınımları, konuşma planının motor efektörlerine ve konuşma çıkışını izlemek için gerekli duyusal bölgelere iletişimini yansıtır ( Bowers ve diğerleri, 2013 , 2018 ; Liljeström ve diğerleri, 2015 ). Konuşma aralığında hazırlık sırasında bilateral primer motor ve premotor korteksler ile işitsel korteks arasında tutarlılık gözlenmektedir ( Liljeström ve ark., 2015 ). Beta ve diğer frekans bantlarını içeren anormal nöral salınımları gösteren sonuçlar hem çocuklarda ( Özge ve ark. 2004 ; Etchell ve ark., 2016 ) hem de kekemeli yetişkinlerde ( Joos ve ark., 2014 ;Mersov ve diğerleri, 2016 ; Mock ve diğerleri, 2016 ; Sengupta ve diğerleri, 2016 ; Kikuchi ve diğerleri, 2017 ; Saltuklaroglu ve diğerleri, 2017 ). Kekemelik olan yetişkinlerde, sırasıyla hareket hazırlama ve yürütme sırasında karakteristik olarak ortaya çıkan beta senkronizasyon ve senkronizasyon, kontrollere göre abartılmıştır ( Mersov ve ark., 2016 ). Bu sonuçlar konuşma hazırlığı ve kekemeliğin uygulanması sırasında anormal bir nöral koordinasyona işaret etmektedir.
Özetle, mevcut araştırmalar beta salınımlarının, dahili olarak zamanlanmış konuşma dizileri üretirken kortiko-BG döngüsünün işitsel ve motor bileşenlerini koordine etmek için bir mekanizma sağlayabileceğini ve bu mekanizmanın kekemeli hoparlörlerde bozulabileceğini göstermektedir. Kekemeliğin bu yönünü araştıran gelecekteki çalışmalar, bazal gangliyonların ve kortikal alanlarla bağlantısının kekemelikte nasıl farklı olduğu hakkında daha ayrıntılı zamansal bilgi sağlamalıdır. Bu bilgi, kekemeli insanlarda daha akıcı konuşma elde etmeye yardımcı olmak için bazal gangliyonlar, motor ve işitsel bölgeler arasında daha iyi senkronizasyon ve daha iyi iletişimin sağlanmasını içerebilecek müdahale gelişimi için temel sağlayabilir.
Kekemeliğin Nörobiyolojik Temelleri Üzerine Hayvan Modelleri ve Genetik Araştırmalar
İnsanlarda konuşma üretim yetenekleri benzersiz bir şekilde karmaşıktır, bu da mekanizmalarını bir hayvan modelinde incelemeyi zorlaştırır. Bununla birlikte, hayvan modellerini içeren araştırmalar - özellikle de öğrenilmiş ses yetenekleri ile sunulanlar - izlenebilir bir modelde kekemeyle ilgili biyolojik mekanizmaları araştırmak için kritik fırsatlar sunmaktadır. Önceki bölümde belirtildiği gibi, şarkı çekirdekleri ve şarkı kuşlarında bulunan vokal öğrenme yolları arasındaki bağlantı, insan konuşma üretimini destekleyen beyin alanlarına ve sinir yollarına önemli paralelliklere sahiptir ( Pidoux ve ark., 2018 ; Schneider ve Mooney, 2018 ; Jarvis, 2019). Ötücü kuş bazal gangliyon-talamokortikal homolog yolağındaki belirli bölgelerin seçici manipülasyonu veya lezyonlanmasının ötücü kuşlarda kekemeliğe neden olduğu gösterilmiştir ( Kubikova ve diğerleri, 2014 ; Chakraborty ve diğerleri, 2017 ). Kekemeliğe yol açan etkilenen belirli bölgeler, kekemeli insanlarda bu bölgelerde nöroanatomik farklılıklar bildiren insan kekemelik literatüründeki bulgularla çakışan premotor korteks ve bazal ganglia (striatum) homologlarını içerir ( Giraud ve diğerleri, 2008 ; Chang ve Zhu 2013 ; Garnett ve ark., 2018). Bu nedenle, bu makalenin önceki bölümlerinde gözden geçirildiği gibi, kortiko-BG devreleri boyunca belirli düğümlerde anormal işlevi test eden DIVA modeli tarafından yönlendirilen hipotezler, analog ötücü kuş sinir yollarını manipüle ederek ve şarkı yapısında paralel kekemeli davranış değişikliklerini inceleyerek mümkün olabilir. insanlar.
Şarkı kuşlarının yanı sıra, fare seslendirmeleri de insan konuşması için olası bir hayvan modeli olarak incelenmiştir. Fare seslendirmeleri öğrenilmekten ziyade doğuştan gelir ( Mahrt ve diğerleri, 2013 ) ve insanlardan ve ötücü kuşlardan farklıdır, çünkü ventral (laringeal) motor korteks homologu, seslendirme (perde modülasyonu için gerekli olsa da) üretmek için gerekli değildir ve bölge vokal olmayan bir motor alanı ( Jarvis, 2019 ). Bununla birlikte, farelerin seslendirilmesi, değişken hecelerin karmaşık dizelerini içerebilir ve çeşitli sosyal durumlarda kullanılır ( Schneider ve Mooney, 2018 ). Yakın tarihli bir çalışmada Barnes ve ark. (2016)kekemeyle ilgili bir genin GNTAB'sının knock-in mutasyonu ile farelerin seslendirme değişikliklerini inceledi. Gen mutasyonu olmayan farelere kıyasla, GNTAB mutasyonuna sahip farelerde uzun duraklama ve daha az seslendirme örnekleri görülmüştür, ancak vokal olmayan davranışlarda farklılık görülmemiştir. Aynı gruptan başka bir çalışmada Han ve ark. (2019)GNTAB mutasyonları ve sonuçtaki vokal kusurları olan farelerin astrositlerde spesifik bir anormallik sergilediğini ve astrosit patolojisinin öncelikle korpus kallozumda bulunduğunu gösterdi. Vokal özellikleri, beyin anatomisi ve vokal organların yapısı arasındaki farklılıklar, insan kekemeliği ile karşılaştırmaları sınırlandırır, ancak bu çalışmalar, farelerin kekemelik için bir hayvan modeli olarak kullanılmasına ilk destek sağlar. Fareleri hayvan modeli olarak düşünmenin gücü, kekemelik ile ilişkili hücresel ve moleküler değişiklikleri anlamamızı geliştirmeye yardımcı olabilecek önemli genetik ve nörobiyolojik araçlardır.
Şimdiye kadar kalıcı gelişimsel kekemelik ile ilişkili olarak tanımlanan genler arasında, sadece yukarıda belirtilen GNTAB değil, aynı zamanda 12- kümülatif olarak hesaplandığı bildirilen GNTPG, NAGPA ve AP4E1 ( Kang vd., 2010 ; Raza vd., 2015 ) bulunmaktadır . Kekemelik vakalarının% 20'si ( Frigerio-Domingues ve Drayna, 2017 ). Bu gen grubu, temel bir hücresel temizlik fonksiyonu olan lizozomal enzim ticaretinde rol oynar. Bu genlerdeki mutasyonların özellikle kekemeliği nasıl etkilediği belirsizdir. Beyin morfometrik ( Chow ve ark., 2019 ) ve kekemelikteki fonksiyonel ağ farklılıkları ile birlikte bu genlerin beyin bölgelerindeki ekspresyon modellerini inceleyen son birkaç makale ( Benito-Aragón ve ark., 2019), bu genlerin kekeme yapan hoparlörlerde beyin anatomisini ve işlevini nasıl etkileyebileceğine dair yeni bilgiler verin. Spesifik olarak, yüksek kekemeli gen ekspresyonu alanları ile anormal beyin anatomisi / fonksiyonu arasındaki uzaysal yazışmalar sol motor ve işitsel korteks dahil perisilvian bölgelerinde birleşti. Gri madde hacmindeki grup farklılıkları, GNTPG'nin ekspresyon paternleri ile yüksek uzamsal korelasyon da göstermiştir ( Chow ve ark., 2019 ; Benito-Aragón ve ark., 2019 analizine subkortikal alanlar dahil edilmemiştir .). Kekemelik genlerinin nörobiyolojisi ile önerilen bazal gangliyon devresi ve bu makalede ele alınan mekanizmalar arasında kesin bağlantılar sağlayan sınırlı veri bulunmaktadır. Kekemelik ile birlikte daha fazla genin keşfedileceğini umuyoruz. Bu genlerin kekemeliğe bağlı nöral devre gelişimi ile ilgili işlevini anlamak, kekemeliğin gelecekteki kekemeliğinin altında daha fazla kavrayışa yol açacaktır.
Kekemeliğin Bazal-Ganglia-Merkezli Görüşünün Sınırlamaları
Burada gözden geçirilen çalışmalar PDS'de bazal gangliyon-talamokortikal döngü tutulumu için geniş bir destek sağlamasına rağmen, akıcı ve kekemelik bireyler arasındaki bu döngüde olmayan nöral yapılar için, özellikle de serebellumda (örn . Connally ve ark. , 2014 ; Yang ve diğerleri, 2016 ), kekemelik için beyincik ile ilgili mekanizmaları öneren çok sayıda çalışma dahil ( Lu ve diğerleri, 2009 ; Etchell ve diğerleri, 2014 ; Toyomura ve diğerleri, 2015 ; Sitek ve diğerleri, 2016 ; Kell ve ark., 2018). Önemli olarak, beyincik ve bazal gangliyonlar subkortikal düzeyde birbirine bağlanır, serebellar çıkış çekirdekleri, yoğun bir disynaptik projeksiyonla ( Bostan ve Strick, 2018 ), serebellar projeksiyonların bazal gangliyonlara ve / veya serebral kortekse striatuma çıkma olasılığını düşündürür. kekemelikte bozulmuş bazal gangliyon fonksiyonunu telafi etmek için bir araç sağlar. Daha genel olarak, burada açıklanan model kekemeliğin nöral temelleri ile ilgili geniş bir veri yelpazesi hakkında kapsamlı bir açıklama sağlamasına rağmen, bu hesabın birçok detayını doğrulamak ve beyin bölgelerinin nasıl tedavi edilmediğini açıklamak için yapılması gereken çok iş vardır. modelimiz (serebellum gibi) kekemelik davranışlarını etkiler.
Sonuçlar
Bazal gangliyonlar ve konuşmadaki kortikal bölgelere olan bağlantıları akıcı konuşma üretimini destekleyen kritik ağlar oluşturur. Bu kortiko-BG döngüsünün anatomisi ve işlevi, kekemelik yapan hoparlörlerin artan sayıda çalışmasında atipik olduğu ve bazal gangliyonlardaki olası eksikliklere işaret ettiği bulunmuştur; korteks, bazal gangliyonlar ve talamus arasındaki bağlantılar; ve konuşma yapımında yer alan kortikal devrede. Kortiko-BG ağının morfolojisi, ara bağlantı, işlevsellik ve gelişim süresi seyrindeki nörolojik eksiklikleri daha ayrıntılı olarak inceleyen gelecekteki çalışmalar, kronik kekemelik ve çekirdek eksikliklerin anomalilerden / telafiden ayırt edilmesi için olası sinirsel güvenlik açıkları hakkındaki bilgilerimizi daha da ileriye taşımak için büyük bir potansiyele sahiptir. yıllar süren kekemeliğin ardından ortaya çıkan açıklar.
Araştırmanın bir kısmını paylaştım.
Rf:
Soo-Eun Chang 1, 2, 3, * ve Frank H. Guenther 4, 5, 6, 7
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6997432/ - Translate ile çevrilmiştir.