Vokal İletişimin Sinirsel ve Genetik Temelleri
Genevieve Konopka * ve Todd F. Roberts * -2017
soyut
Bilgilendirme ve sosyal bağların ayrıntılandırılması için vokalizasyonların kullanılması, birçok omurgalı türünde görülen bir uyarlamadır. İnsan konuşması, bu yaygın iletişim biçiminin aşırı bir versiyonudur. Kara omurgalılarının çoğunluğu tarafından sergilenen seslendirmelerin aksine, konuşma, gelişimi ve bakımı için erken duyusal maruziyet ve işitsel geri bildirim gerektiren öğrenilmiş bir davranıştır. İnsanlarda ve az sayıdaki diğer türdeki çalışmalar, öğrenilen ses iletişimi için sinirsel ve genetik temele dair içgörü sağlamıştır ve beyin davranışlarının korteks, bazal ganglionlar ve beyincik üzerindeki rollerini ses davranışları oluşturmada açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu derleme, bu devreler hakkındaki güncel bilgileri, vokal iletişiminde yer alan genleri gösterir.
GİRİŞ
Bu derlemede tartışılan içgörüler büyük ölçüde, ötücü kuşlarda ve farelerde nöronal devrelerin konuşmasını ve analizini etkileyen gelişimsel bozuklukların incelenmesiyle elde edilmiştir. Sözel dispraksi, kekemelik ve bazı otizm türleri gibi kalıtımsal konuşma bozukluğu formları olan bireylerin genetik taramaları, konuşma ve / veya söz konusu olan çeşitli genlerin ( FOXP2 , CNTNAP2 , FOXP1 , GNPTAB , GNPTG , NAGPA ) tanımlanmasına olanak sağlamıştır. veya şimdi hayvan modelleri kullanılarak çalışılabilecek sosyal-bilişsel gelişim ( Konopka ve Roberts, 2016 ; Lepp ve diğerleri, 2013 ). Bunlardan, transkripsiyon faktörü FOXP2en yoğun çalışılan olmuştur. FOXP2'nin insanlarda mutasyonları, orofasiyal kasları kontrol etmedeki zorluklardan kaynaklanan bir konuşma bozukluğu olan kalıtımsal bir dispraksi ile ilişkilidir. FOXP2'nin çalışması şimdi de vokal motor öğrenmenin temelini ve nöronal devrelerin gelişimi hakkında önemli bilgiler veriyor.
Ötücü kuşlar uzun zamandır sesli öğrenme için sinirsel devre mekanizmalarını incelemek için baskın bir model olmuştur ( Doupe ve Kuhl, 1999 ; Mooney ve ark., 2008 ). İnsan konuşması gibi, birdsong gelişimsel bir duyarlılık döneminde öğrenilir ve normal gelişim ve bakım için bir vokal modele (şarkı öğretmeni) erken duyusal maruziyet ve işitsel geri bildirim gerektirir. Ötücü kuşlarda yapılan çalışmalar, korteksten beyin sapına kadar uzanan ve şarkı öğrenmede ve şarkı yapımında gerekli olan iyi tanımlanmış bir sinir devresini ortaya çıkarmıştır. Bu şarkı devresinin organizasyonu konuşmaya katılan çekirdek kortikal ve bazal ganglion devrelerine benzer ( Doupe ve Kuhl, 1999 ; Jarvis, 2004).). Ek olarak, ötücü kuşlardaki FoxP2 transkripsiyon faktörünün azaltılması, şarkı gelişimini insan konuşması gelişiminde görülen aksaklıklara benzer şekilde bozmakta, şarkı ve konuşma için analog devre ve gen düzenleyici mekanizmalara işaret etmektedir ( Fisher ve Scharff, 2009 ; Haesler ve ark., 2007). ; Haesler ve diğerleri, 2004 ; Lai ve diğerleri, 2001 ; Murugan ve diğerleri, 2013 ). Kuş sesi ve konuşma arasındaki bu önemli davranışsal ve nörobiyolojik paralelliklere rağmen, ötücü kuşlarda yapılan çalışmalar kuş genomunu etkin ve hassas bir şekilde düzenlemek için kullanılan yöntemlerin eksikliği ile sınırlıdır; bununla birlikte, son zamanlarda transgenik ötücü kuşların gelişimi ( Abe ve diğerleri, 2015 ; Agate ve diğerleri, 2009).; Liu ve arkadaşları, 2015 ; Scott ve diğerleri, 2010 ), viral vektör yöntemlerinde ve gen düzenleme araçlarında ilerler ( Betley ve Sternson, 2011 ; Heidenreich ve Zhang, 2016 ; Roberts ve diğerleri, 2012 ; Roberts ve diğerleri, 2010 ) ve kuş genomu ( Warren ve diğerleri, 2010 ; Zhang ve diğerleri, 2014 ), konuşma bozukluklarının araştırılmasında sürekli olarak ötücü kuşların kullanımını zenginleştirme sözü veriyor.
Farelerin genetik erişilebilirliği ve fare beynini incelemek için mevcut olan geniş moleküler ve genetik araç yelpazesi, genetik bozuklukların merkezi sinir sistemini nasıl etkilediğini ve konuşma ve sosyal / bilişsel bozukluklara neden olan genlerin nöronal devre gelişimini nasıl etkilediğini incelemek için güçlü bir platform sağlar. ve sinaptik işlev. Fareler, hem neonatal çağrıları hem de sosyal etkileşimlerle ilgili yetişkinlere yönelik seslendirmeleri sergiler ( Scattoni ve ark., 2009 ). Ancak, konuşma ve kuş sesinin aksine, farelerde ses davranışlarının işitsel geri bildirimler kullanılarak sosyal modellerden öğrenilmediği takdir edilmelidir. Örneğin, sağır fareler normal seslendirme geliştirebilir ( Portfors ve Perkel, 2014).). Bu sesli öğrenme eksikliği, konuşma gelişimini modellemek için farelerin kullanımını sınırlar. Ancak, seslendirmeleri, sesli iletişimde yer alan motorlu ve işitsel beyin devrelerini incelemeye devam etmektedir ( Holy ve Guo, 2005 ).
Genel olarak, insanlar, ötücü kuşlar ve fareler arasındaki seslendirmelerin karşılaştırılmasının her zaman zor olacağına dikkat etmek önemlidir. Bu farklı türler arasında beyin yapılarının ve genlerinin önemli bir korunması olsa da, sağır topluluklarda konuşma ve işaret temelli iletişim biçimleriyle karakterize olan insan dili, kendine özgü ve bu nedenle modellemesi zor bir karmaşıklık ve soyutlama seviyesine sahiptir. Ayrıca, farelerdeki ve bazı ötücü kuş türlerindeki ses davranışları, cinsel olarak dimorfik ve seks steroidlerine karşı duyarlıdır ve ses iletişimi ile ilgili farklı evrimsel yörüngelerin daha da altını çizer. Bununla birlikte, konuşmayla ilişkili beyin yapılarına odaklanarak: korteks, bazal ganglionlar ve serebellum,
Korteks
İnferior frontal korteksin beyin lezyonlarının, 1800'lerin sonlarında konuşma üretiminde (ifade afazi) bozulmasına yol açtığı gözleminde, beyin fonksiyonlarının karanlık çağlardan itibaren beyin fonksiyonlarının çalışılmasının habercisi olduğu ve beyin mekanizmalarına ilişkin ilk görüşlerden birini sağladığı bildirildi. vokal iletişim ( Dronkers ve diğerleri, 2007 ). Paul Broca'nın bu çalışmasını kısa süre sonra, üstün temporal gyrus lezyonlarının (STG) lezyonlarının konuşma algılamasında (alıcı afazi) bir eksikliğe yol açtığını belirten Karl Wernicke takip etti ( Mathews ve ark. 1994).). ((Elektrokortikografi, ECOG veya kafatası elektroensefa iEEG olarak da bilinir) uyarılması ve uyanık hastalarda spesifik neokortikal alanların kayıt gerçekleştirilen sinir cerrahisi Wilder Penfield öncü çalışmasında sağladığı, daha sonra hesapları ile birlikte bu ilk açıklamaları, 1949 Penfield ve Rasmussen, ), sinir mekanizmalarını konuşma ve dile atfetmenin temelini attı. Modern yaklaşımlar ayrıca, hem hasta hem de nöro-tipik popülasyonlardaki konuşmayı incelemek için manyetoensefalografi (MEG), transkranik manyetik stimülasyon (TMS) ve fonksiyonel MRI (fMRI) gibi invazif olmayan teknikleri de kullandı (derinlemesine bir tartışma ve birincil referanslar için). lütfen bakınız ( Cattaneo, 2013 ; Chang ve diğerleri, 2015 ;Devlin ve Watkins, 2007 ; Poeppel, 2012 ; Fiyat, 2010 )).
Bu tekniklerin kullanımı, konuşma üretimi ve bağımsız kortikal bölgelere bakışın erken bölümlerinin aşırı derecede basit olduğunu ortaya koydu (bakınız referanslar ( Hickok ve diğerleri, 2011 )). Örneğin, premotor korteks konuşma algısını değiştirebilir ve işitsel alanların (örneğin STG) konuşma üretimini etkilediği düşünülür. Bu geri bildirim döngülerinin konuşmaya bağlı kortikal alanlar arasındaki entegrasyonu, devam eden öğrenme, bakım ve konuşmanın iyileştirilmesine izin verir. İlginç bir şekilde, iki taraflı bir ECoG çalışması konuşma sırasında duyusal-motor bütünleşmesinin varlığını doğrudan göstermiştir ve ayrıca dilin sol yarım küre lateralleşmesine odaklanan çalışmaların çoğunun aksine iki taraflı nöral aktivite için kanıt sağlamıştır ( Cogan ve ark., 2014 ).
Araştırmacılar son zamanlarda konuşmanın temel öğelerini algılamak ve üretmek için nöronal substratları ayrıştırmaya başladılar. ECoG'nin uygulanması, konuşma algısı sırasında belirli fonemlere veya ses birimlerine verilen nöral tepkilerin, STG'de belirli fonemlere ayrı ve lokal olarak değişmeyen cevaplar olduğunu göstermesine izin vermiştir ( Mesgarani ve ark., 2014 ). Ek olarak, korteksin MEG'i yakın zamanda dil algılaması çalışmalarında dilbilimsel yapının zaman çizelgelerini tanımlamak için kullanılmıştır ( Ding ve ark., 2015 ). Çok elektrotlu kayıtlar ayrıca yakın zamanda ventral sensorimotor korteksinde (inferior frontal kortekste "Broca alanı" olarak bitişik) bitişik) konuşma üretimi için fonetik özelliklerin mekansal gösterimini haritalamaya yardımcı olmuştur.Bouchard ve arkadaşları, 2013 ). Yüzyıldan fazla süren bir çalışma üzerine inşa edilen bu ve diğer çalışmalar, korteks için konuşma için önemli olan alanları yeniden tanımlamaktadır.
Konuşma üretme ve anlama konusundaki bu anlayış, konuşmayı ve dili etkileyen genetik ve nöropsikiyatrik bozuklukların anlaşılması için geçerlidir. FOXP2 mutasyonlu bireylerin yapısal görüntülemesinde , STG ve inferior frontal gyrus gibi konuşmayla ilişkili birkaç kortikal bölgede gri maddede hem artış hem de azalmalar tespit edilmiştir ( Belton ve diğerleri, 2003 ; Watkins ve diğerleri, 2002 ). Bu bireylerden bazılarının fMRI çalışmaları, kelime ve kelime tekrarı olmayan paradigmalar sırasında kortikal beyin aktivitesinde azalma ve / veya değişiklikler olduğunu da göstermiştir ( Liegeois ve diğerleri, 2003 ; Liegeois ve diğerleri, 2011).) kortikal fonksiyondaki eksikliklerin, muhtemelen değişmiş kortiko-serebellar veya kortiko-striatal devrelerin bir sonucu olarak, bu mutasyonun dayattığı dil zorlukları ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Şizofrenide işitsel halüsinasyonlara ve “hayali iç konuşmaya” katkıda bulunan motor ve işitsel kortikal devreleri birbirine bağlayan corollary deşarj yollarının bozulması (( Heinks-Maldonado ve diğ., 2007 ; Horga ve diğ., 2014 ) ve buradaki referanslara ( Hugdahl, 2015)). Ses iletişimindeki eksiklikler de otizm spektrum bozuklukları (ASD) ile ilişkilidir. ASD'ye bağlı sendromlar veya zihinsel yetersizliğin daha şiddetli teşhisi konan hastalar sıklıkla konuşma gecikmesine neden olur veya tamamen sözel olmayabilir. Fonksiyonel seviyede, ASD hastalarında dilin sol hemisferik lateralleşmesinde bir azalma, ayrıca tipik olmayan dil alanlarının (( Kleinhans ve diğerleri, 2008 ) değişmesi ve tipik olmayan dil alanlarının aktivasyonu ( Dichter) , 2012)). Son fMRI çalışmaları, dil problemleri gösteren ASD'li hastalarda STG'nin hipoaktivasyonunu göstermiştir, bu fMRI imzasının, ASD hastaları için kötü sonuçlara ilerleyen ve terapötik müdahale için bir fırsat sunan bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini öne sürmüştür ( Lombardo ve ark. , 2015 ).
Ötücü kuşlarda yapılan çalışmalar, kortikal devrelerin mimarisi ve ses iletişimi için işlevi hakkında önemli bilgiler sağlamıştır. İlk olarak, öğrenilen şarkının yapımında yer alan kortikal şarkı devreleri ses plastisitesine katılanlardan ayrılabilir ( Aronov ve diğerleri, 2008 ; Brainard ve Doupe, 2000 ; Charlesworth ve diğerleri, 2012 ; Olveczky ve diğerleri, 2005).). Kortik-bazal-gangliya-kortikal ilmeklerle ilişkili şarkıya bağlı kortikal yolaklar, genç kuşlarda öğretmen şarkı taklidi ve işitme kaybını takiben şarkı yapısının bozulması gibi, vokal davranışlarında geri beslemeye bağlı değişiklikler için çok önemlidir. Bununla birlikte, bu devrenin kortikal bölümlerindeki lezyonlar kuşların daha önce öğrenilmiş ses davranışları üretme kabiliyetini bozmaz ( Bottjer ve diğerleri, 1984 ; Brainard ve Doupe, 2000 ; Olveczky ve diğerleri, 2005 ; Scharff ve diğerleri, 2000 ). . İkincisi, araştırmacılar, şarkı öncesi motor bölgesi HVC'yi, öğrenilen şarkıyı kodlamak için kritik bir yapı olarak tanımladılar ve kalıplaşmış ses dizilerinin HVC'de nasıl organize edildiğini ve temsil edildiğini açıklamak için kayda değer araştırma çalışmaları başlatıldı.Amador ve arkadaşları, 2013 ; Hahnloser ve diğerleri, 2002 ; Kosche ve diğerleri, 2015 ; Long and Fee, 2008 ; Long ve diğerleri, 2010 ; Markowitz ve diğerleri, 2015 ; Okubo ve diğerleri, 2015 ; Peh ve diğerleri, 2015 ; Wang ve arkadaşları, 2008 ). Üçüncüsü, son çalışmalar, HVC de dahil olmak üzere şarkı motor devrelerinin bir vokal modelin duyusal deneyiminden ( Roberts ve ark., 2012 ) öğrenmede önemli bir rol oynadığını ve hem öğretmenin duyusal deneyiminin hem de vokal motor dizilerinin öğrenilmesinde bulunduğunu göstermiştir. gelişim sırasında şarkı motor programlarının işlevsel organizasyonunu şekillendirme üzerinde derin bir etki ( Adret ve ark., 2012); Bolhuis ve Moorman, 2015 ; Mooney, 2014 ; Okubo ve diğerleri, 2015 ; Prather ve diğerleri, 2010 ; Roberts ve diğerleri, 2012 ; Roberts ve diğerleri, 2010 ; Shank ve Margoliash, 2009 ; Vallentin ve arkadaşları, 2016 ). Ötücü kuşlar yoğun olarak çalışılmıştır ve okuyucuyu, ötücü kuşların nörobiyolojisinin mükemmel incelemelerine yöneltiriz ( Bloomfield ve diğerleri, 2011 ; Brainard ve Doupe, 2002 , 2013 ; Brawn ve Margoliash, 2015 ; Doupe ve Kuhl, 1999 ; Kuebrich ve Sober) , 2015 ; Mooney, 2014 ;Roberts ve Mooney, 2013 ; Schneider ve Mooney, 2015 ; Tschida ve Mooney, 2012 )
Cortex'in fare seslendirmelerindeki rolü daha az belirgindir ve genetik olarak korteksin büyük bölümlerinin olmamasına rağmen değiştirilmiş fareler hala normal yetişkin seslendirmeleri üretmektedir ( Hammerschmidt ve diğ., 2015 ). Bununla birlikte, yakın zamanda, SRPX2 geninin özellikle kortekste değiştirilmesinin, yenidoğan fare yavru seslendirmelerinde değişikliklere yol açtığı gösterilmiştir ( Sia ve diğ., 2013 ). SRPX2 , rolandik nöbetlerin neden olduğu konuşma dispraksi ile ilişkili olduğu için konuşma çalışmasına özel ilgi göstermektedir ( Roll ve ark., 2006 ) ve bu, FOXP2'nin transkripsiyonel bir hedefidir ( Roll ve ark., 2010).). Bu nedenle, diğer beyin bölgeleri ve devrelerinin, fare seslendirmelerinde korteksin işlevini gelişimsel olarak telafi edip etmediğini ve kortikal fonksiyon ve seslendirmeleri etkileyen devrelerde spesifik genlerin nasıl yer aldığını belirlemek için daha ileri çalışmalar gereklidir.
Bazal ganglion
Bazal gangliyonlar, motor davranışların ve öğrenmenin kontrolünde kritik olarak rol oynayan, birbirine bağlı bir dizi ön beyin çekirdeğidir. Bu beyin bölgeleri arasında striatum (primatlarda kaudat ve putamenler), globus pallidus veya pallidum, subtalamik çekirdek ve eksia nigra bulunur. Bazal ganglionlar kortekten girdi alır ve talamusta dolaşan bir dizi yolla kortekse geri bildirim sağlar. Bazal gangliyon fonksiyonunun motor kontrol, öğrenme ve hastalık durumlarındaki genel rolünün bir dizi mükemmel değerlendirmesi yayınlanmıştır ( Enard, 2011 ; Graybiel, 2008 ; Günaydın ve Kreitzer, 2015 ; Nelson ve Kreitzer, 2014 ; Redgrave ve ark., 2010 ; Çoban, 2013; Tritsch ve Sabatini, 2012 ); Burada, bazal ganglionların vokal kontrolündeki rolünü kısaca gözden geçiriyoruz.
Bazal ganglion devreleri, motor kontrolünde ve insanlarda konuşma üretimi de dahil olmak üzere sıralı motor davranışlarının öğrenilmesinde kritik bir rol oynamaktadır ( Watkins, 2011 ). Kaudat çekirdeği etkileyen iskemik inmeler, dilin bozulmasına neden olabilir ve bazal gangliyonları kortekle bağlayan talamik çekirdeklerin zarar görmesi, konuşmanın kesintileriyle tutarlı şekilde bağlantılıdır ( Barbas ve diğerleri, 2013 ; Gronholm ve diğerleri, 2015 ). İlginç bir şekilde kekemelik, bazal ganglion devrelerindeki fonksiyonel anormallikler ile ilişkilidir ve kalıtsal konuşma bozukluklarının diğer biçimleri, dorsal striatumun bozulmalarına bağlanmıştır ( Alm, 2004 ; Belton ve diğerleri, 2003 ; Craig-McQuaide ve diğerleri, 2014). ;Watkins, 2011 ; Watkins ve arkadaşları, 2002 ). Bazal gangliyonların konuşmadaki rolüne ilişkin diğer kanıtlar, konuşmanın motor kontrolünü de etkileyen Huntington hastalığı gibi bazal gangliyon devrelerinin çalışmasını bozan hastalıklara dair içgörüden gelir. Huntington hastalığı, striatumdaki hücre ölümü ile sonuçlanır ve istemsiz hareketlerin aşamalı gelişimi ile karakterizedir ve konuşma için motor hareketlerin sıralanması ve yutma problemlerine yol açabilir. Her ne kadar Huntington hastalığına bağlı ses bozuklukları henüz farelerde modellenmemiş olsa da ( Pouladi ve ark., 2013)), insan mutant Huntington genini eksprese eden transjenik ötücü kuşların yakın zamanda, şarkı sıralaması ve kekemelikteki ilerici kesintiler dahil, öğrendikleri şarkının ses kontrolünde de bozulmalar ortaya çıkardığı gösterilmiştir ( Liu ve ark., 2015 ).
Belki de, memelilerde ses kontrolü için bazal ganglionların rolüne dair en büyük içgörüler, FOXP2'nin çalışmasından ortaya çıkmıştır. Daha önce belirtildiği gibi, FoxP2 mutasyonları konuşma için gereken koordineli hareketlerde açıklara neden olur. Okuyucuyu FOXP2 üzerine çeşitli incelemelere yönlendiriyoruz ( Enard, 2011 ; Fisher ve Scharff, 2009 ; Fransız ve Fisher, 2014 ; Newbury ve Monaco, 2010 ; Scharff ve Petri, 2011 ) ve burada bazal ganglion devreleriyle ilgili nelerin toplandığını vurguladık onun çalışmasından.
FOXP2, gelişim sırasında insan dorsal striatumunda ve ayrıca diğer memelilerin, ötücü kuşların ve sürüngenlerin dorsal striatumunda yüksek oranda ifade edilir ( Haesler ve diğerleri, 2004 ; Teramitsu ve diğerleri, 2004 ). Görüntüleme çalışmaları, dorsal striatumun, FOXP2 mutasyonları olan kişilerde ciddi şekilde etkilendiğini göstermiştir; bu , hem dorsal striatum hem de FOXP2'nin konuşma öğrenmesi ve üretimi anlamına geldiğini gösterir. Dorsal striatum içerisinde FoxP2, orta dikenli nöronlarda (MSN'ler) yüksek oranda eksprese edilir ( Schulz ve diğerleri, 2010 ; Takahashi ve diğerleri, 2003).). Striatal MSN'ler, korteksten glutamaterjik girişleri ve orta beyin kaynaklı dopaminerjik girişleri entegre eder ve motor davranışlarının kontrolünde, eylem seçiminde ve motor sekanslarının öğrenilmesinde işlev görür. Heterozigoz Foxp2 fareleri, kortikostaliyal sinapslarda azalmış sinaptik plastisite ve striatumda artmış hücre dışı dopamin seviyeleri sergilemektedir. Buna karşılık, insandaki FOXP2'nin farede ekspresyonu, kortikostaliyal sinapslarda artmış sinaptik plastisite, düşük hücre dışı dopamin seviyeleri ve bildirimsel seviyeden prosedürel öğrenmeye geçişlerin artmasıyla ilişkilidir ( Enard ve diğerleri, 2009 ; Groszer ve ark., 2008 ; Schreiweis ; ve ark., 2014). Bu veriler beyin ve kraniyofasiyal gelişime katılan insan FOXP2 düzenleyici genlerinin transkripsiyonel programına uygundur ( Konopka ve ark. 2009 ).
Ötücü kuşlarda, Alan X olarak adlandırılan dorsal striatumun belirli bir bölgesi, şarkı öğrenmede özel ve özel bir rol oynar. Sesli öğrenme için hassas dönem boyunca Alan X Lezyonları, bir öğretmen şarkısının vokal olarak taklit edilmesini ve stereotipli seslerin yetişkinlikte normal gelişimini önler ( Scharff ve Nottebohm, 1991 ). FoxP2, Alan X'de güçlü bir şekilde ifade edilir ve FoxP2 mRNA'ya karşı saç tokası kullanan genç zebra ispinozlarının X Alanındaki FoxP2'nin çalınması (KD), ses değişkenliğinde bir artışa neden olur ve kuşların eğitmenlerinin şarkısını doğru bir şekilde kopyalamasını önler ( Haesler ve ark. ., 2007 ). FoxP2-KD'yi takip eden ötücü kuşlarda vokal öğrenimde ve vokal motor değişkenliğinde bozulma, işlevsel olmayan taşıyan insanlarda görülen orofasiyal motor bozulmalarını hatırlatıyorFOXP2 alleli ( Haesler ve diğerleri, 2007 ; Murugan ve diğerleri, 2013 ). Ayrıca, zebra ispinozlarının X Alanındaki FoxP2'nin KD'si, MSN'leri dopamin reseptörü (DR1) agonistlerine veya antagonistlerine duyarsız kılar ( Murugan ve diğerleri, 2013 ) ve MSN'lerde omurga yoğunluğunun azalmasına yol açar ( Schulz ve diğerleri, 2010 ). Erkek zebra ispinozları, bir dişi kuşa doğrudan şarkı söylerken şarkılarını izole olarak uygularken veya erkek kuşların varlığında şarkı söylerken olduğundan daha az denemeye göre değişkenlik gösteren bir şarkı üretir. Erkek kuşların, bir dişinin varlığında daha fazla kalıplaşmış şarkı söyleyebilmelerine yönelik bu bağlama bağlı yetenek, bir D1R antagonistinin Alan X'e infüzyonunu takiben veya Alan X'de FoxP2-KD'yi takiben ortadan kaldırılır ( Haesler ve diğerleri, 2007 ;Leblois ve Perkel, 2012 ; Leblois ve diğerleri, 2010 ; Murugan ve arkadaşları, 2013 ). Şarkı üretimi üzerindeki bu etkinin, bazal ganglionlar ve D1R antagonistleri ve FoxP2-KD'den gelen bilgi akışının kesintiye uğramasının hem bazal ganglion devreleri boyunca sinaptik gecikmeleri kısaltmasıyla sonuçlandığı düşünülmektedir ( Murugan et al., 2013 ). Bu veriler FoxP2'nin postsinaptik dopaminerjik sinyalleşmeyi, sinaptik plastisitesini ve striatumdan sinyal akışını düzenleyerek vokal davranışı etkilediğini göstermektedir.
Oldukça homolog gen FOXP1 , ASD ile ilişkili 71 önemli rekürren de novo mutasyon grubu arasındadır ( Sanders ve ark., 2015 ). Farede, Foxp1 en bol miktarda striatal bakımından zenginleştirilmiş genlerden biridir ve bu nedenle disfonksiyonunun bu yapı üzerinde önemli bir etkiye sahip olması muhtemeldir ( Heiman ve ark., 2008 ). Foxp1'in farede beyin çapında silinmesi otizm ile ilgili davranışlara yol açar ( Bacon ve diğerleri, 2014 ) ve hasta ile ilgili haploinsuffienct Foxp1 fareleri değiştirilmiş vokal iletişim, bilinen ASD ve Foxp2 hedef genlerinin striatumdaki düzensizliğini gösterir ve orta dikenli nöron uyarılabilirliği (Araujo ve arkadaşları, 2015 ). FoxP1 ve FoxP2'nin bazal ganglionlar işlevine olan belirgin ve örtüşen katkılarını kesen gelecekteki çalışmalar vokal iletişimi anlamak için bilgilendirici olmalıdır.
Beyincik
Beyincik, duyusal edinimi, işlem zamanlama bilgisini ve motor çıkışını öngörmeyi içeren birçok sensorimotor entegrasyon seviyesinde çalışır ( Manto ve diğerleri, 2012 ). Serebellumun sensorimotor entegrasyondaki rolü, hastalarda lezyonlar ve dejeneratif bozukluklara dayanan on yıllardır bilinmektedir (bakınız referanslar ( Murdoch, 2010 )). Bununla birlikte, beyincikteki sensorimotor entegrasyonunda konuşma ve dil ile ilgili (korteks veya bazal ganglionlarla karşılaştırıldığında) göreceli olarak daha az araştırma yapılmıştır ve konuşma değişiklikleri olan serebellar lezyonlu hastaların yüzyıllarca süren literatürleri dikkate alındığında bu şaşırtıcıdır ( Holmes , 1917 ; Murdoch, 2010 ). FOXP2 olan hastalardaBeynin önemli ölçüde değişmiş miktarlarda gri maddeye sahip alanlarından biri olan mutasyonlar aslında serebellumdur ( Watkins ve ark. 2002 ).
Okuyucuyu, serebellumun dildeki rolü hakkında yeni bir fikir birliğine varıyoruz ( Marien ve ark., 2014).), ancak bu fikir birliğinden bazı temel noktaları burada belirtin. Kortekine benzer şekilde, beyincik konuşma algılamasında yer alır ve fonetik bilgiyi ayrıştırmaya katılır. Özellikle, gelen sinyallerden gelen zamanlama bilgisinin değerlendirilmesinin, serebellar fonksiyon gerektirdiği görülmektedir. Serebellum konuşma üretimi için de önemlidir ve özellikle fonolojik düzeyde yapım oranına katılır. Konuşmadaki ses yolunun koordinasyonu da en azından kısmen serebellar girdilere bağlıdır. Serebellumun bir diğer kritik yönü, konuşma özelliklerinin bölgesel düzeyde farklı fonksiyonel lokalizasyonudur. Örneğin, spesifik lobüller ve spesifik medial-lateral lobul kısımları, diğer serebellar fonksiyonlarda yer alanlara karşı sensorimotor kontrole katkıda bulunanlara ayrılabilir.
Sensorimotor kontrolün ötesinde, beyincik de konuşma ve dilin yüksek dereceli bileşenleri için önemlidir, çünkü beyinciklerin bilişe katılımı ve beyincik ile kortikal alanlar arasındaki bağlantıları destekleyen fonksiyonel bağlantı çalışmaları ile etkileyici ( Stoodley ve Schmahmann, 2010 ) için artan kanıtlar vardır. ( Habas ve diğerleri, 2009 ; Krienen ve Buckner, 2009 ). Bu tür kanıtlar çok sayıda nöropsikiyatrik hastalıkta serebellar fonksiyonun bozulmasına uyar. Örneğin, beyincik, ASD patofizyolojisinde anahtar beyin bölgesi olarak giderek daha fazla kabul görmüştür (referanslara bakınız ( Becker ve Stoodley, 2013 ; Hampson ve Blatt, 2015 ; Mosconi ve diğerleri, 2015).)). Özellikle, serebellumun tek motor çıkışı olan Purkinje nöronları, ASD'de özellikle savunmasız ve vokal üretimi ile ilgili görünmektedir. Not, serebellumdaki FOXP2 ifadesi, Purkinje nöronları ile sınırlıdır ve Foxp2'nin fare modellerinde çarpıcı serebellar defektlerin yanı sıra değiştirilmiş ses davranışları sergilenir (bkz. Referanslar ( Usui ve diğerleri, 2014 )). ASD ile ilgili gen Tsc1 ayrıca, Purkinje nöronlarında, seslendirmelerde değişiklikler de dahil olmak üzere ASD ile ilgili davranışlara yol açan farelerde özellikle silinmiştir ( Tsai ve ark., 2012).). Serebellumdaki diğer hücre türlerinin, örneğin granül hücreler gibi, konuşmayı etkileyen hastalıklarda savunmasız olup olmadığı ya da Purkinje nöronlarının özellikle ayrıcalıklı bir rol oynadığı görülüyor. Beraber bu veriler, beyinciklerin genlerden nöral aktiviteye ve devrelere kadar sayısız düzeyde konuşmada önemli bir rol oynarlar. İlginç bir şekilde, serebellumun birdsong öğrenme ve şarkı motoru kontrolündeki rolü araştırılmamıştır ve insanlar ve farelerde davranışsal bulgular göz önüne alındığında daha fazla dikkat gerektiren bir araştırma alanı bulunmaktadır.
Gelecekteki yönlendirmeler
Bugüne kadar çalışılan sadece bir avuç gen ve konuşmanın spesifik yönlerine katkıda bulunan beyin devrelerinin sınırlı bir şekilde anlaşılmasıyla, konuşmanın genetik ve sinirsel temelini anlama yönünde önemli adımlar atılmıştır. Bununla birlikte, vokal iletişimin altındaki sinir devrelerini daha iyi anlamak için ek genlerin tanımlanmasına ve model sistemlerinin daha fazla kullanılmasına açıkça ihtiyaç vardır.
Konuşmaya bağlı beyin alanlarında hasar görmüş insan hastalarının kullanılması, konuşmanın altındaki beyin bölgelerini, devreleri ve sinirsel işlevleri anlamak için hem tarihi hem de modern bir temel teşkil etmiştir. Daha yakın zamanlarda, epilepsi nedeniyle ameliyat olan hastaların çalışmaları, konuşmanın sinirsel substratlarının daha ayrıntılı bir şekilde anlaşılmasını sağlamıştır. Bununla birlikte, bu tür invaziv prosedürler her zaman hasta popülasyonları ile sınırlı olacaktır ve nöro-tipik popülasyonlarda konuşmayı incelemek için MEG ve fMRI gibi non-invaziv yaklaşımların çözünürlüğünü arttırmaya ihtiyaç vardır. Örneğin, yakın tarihli fMRI çalışması, konuşma veya müziğe farklı tepkiler tanımlamak için işitsel korteksteki örtüşen nöral aktivite setlerini çıkarmayı başardı ( Norman-Haignere ve ark., 2015).). Ayrıca, dinlenme durumu fMRI ve gen ekspresyonu arasındaki korelasyonlar da yakın zamanda ortaya çıkarılmıştır ( Hawrylycz ve ark., 2015 ; Richiardi ve ark., 2015 ; Wang ve ark., 2015 ), ancak bu yaklaşımları konuşmayla ilgili olanları birleştiren gelecek çalışmalar Geleneksel konuşma ve dil alanlarının ötesindeki araştırmalar da dahil olmak üzere göreve dayalı görüntüleme ( Blank ve diğerleri, 2015 ) konuşmanın genomik korelasyonları ve konuşmayla ilgili beyin ağlarının daha derin bir şekilde anlaşılması hakkında fikir vermelidir.
Hasta popülasyonlarında ve nöro-tipik popülasyonlarda hem endofenotiplerin genom geniş ilişkilendirme çalışmaları yoluyla konuşma için önemli olan ek genleri belirlemeye yönelik çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmaların çoğunluğu örnek sayıları bakımından yetersiz olsa da, beyin ekspresyonu veya SCN11A veya ROBO2 gibi fonksiyon açısından anlamlı olabilecek birkaç sonuç gözlenmiştir (bkz. , Graham ve Fisher, 2015).)). Diğer alanlarda da görüleceği gibi, diğer ilgili genleri kesin olarak tanımlamak için ek büyük ölçekli çalışmaların yapılması gerekecektir. Gen listesi elde edildikten sonra, alan bu genlerin gereksinimlerini nöronal ve devre seviyesinde dağıtabilir. FOXP2 hakkında öğrenilmesi gereken daha çok şey var, Konuşmayla ilk ilişkisinden 15 yıl sonra. Hayvan modellerinin kullanımı, bu çalışmaların devamı için kritik öneme sahip olacak ve büyük olasılıkla, ötücü kuşlarda ve karmaşık ses davranışları sergileyen diğer türlerde ileri genetik yöntemlerin kullanılmasını gerektirecektir. Örneğin, özellikle sosyal marmoset maymunları da dahil olmak üzere, insan olmayan primatlarda ses devrelerinin incelenmesi, gelişen bir alandır. Nitekim, marmosetlerdeki son çalışmalar, normal ses gelişiminin ebeveyn geribildirimlerinden etkilenebileceğini göstermiştir ( Takahashi ve ark., 2015 ). Japonya'daki on yıllık Brain / MINDS (Hastalık Çalışmaları için Entegre Nöroteknolojilerin Beyin Haritalaması) yardımı ile marmoset araştırmalarına odaklandı ( Okano ve ark., 2015)), bu küçük maymunlar, vokal gelişimi için sinir devrelerinin daha iyi anlaşılmasını amaçlayan sinirbilim araştırmalarının geleceğinde önemli bir rol oynayabilir.
Rf ncbi.nlm.nih.gov