Kekemeliğin Farmakolojik Tedavisi ve Nöroparmakolojik Temelleri
ÖzKekemelik, tedavi için FDA onaylı ilaçların bulunmadığı bir DSM V psikiyatrik durumudur. Giderek artan kanıtlar, dopamin antagonist ilaçlarının kekemelik semptomlarının şiddetini azaltmada etkili olduğunu göstermektedir. Kekemelik, Tourette Sendromu ile birçok benzerliği paylaşır, çünkü her ikisi de çocuklukta başlar, benzer bir erkek / kadın oranını 4: 1 takip eder, dopamin antagonistlerine yanıt verir ve dopamin agonistleriyle semptomatik olarak kötüleşir. Son yıllarda kekemeliğin nörofizyolojisindeki ilerlemeler farmakolojik tedavinin ilerletilmesine yardımcı olmuştur. Yeni bir etki mekanizması olan daha yeni bir ilaç olan seçici D1 antagonizmi, kekemeliğin tedavisi için FDA çalışmalarında şu anda araştırılmaktadır. D1 antagonistleri, D2 antagonist ilaçlarından farklı yan etki profillerine sahiptir ve kekemeli olanlar için benzersiz bir seçenek sağlayabilir. Ek olarak, VMAT-2 inhibitörleri, kekemelikte umut verici bir tedavi yolu sunan benzersiz bir etki mekanizmasında dopamin iletimini değiştirir. Bu derleme, kekemelik tedavisinde pratisyen hekime rehberlik etmek için farklı tedavi seçeneklerini vurgulamayı amaçlamaktadır.
Giriş
Çocukluk çağında başlayan akıcılık bozukluğu (kekemelik), Amerikan Psikiyatri Birliği (APA) Tanı ve İstatistik El Kitabı (DSM), beşinci baskı (V) tarafından, bireyin uygun olmayan normal akıcılık ve zaman örüntüsünde bir rahatsızlık olarak tanımlanır. yaşlanır ve zamanla devam eder. Tekrarlar, uzamalar, kırık kelimeler, engelleme, sınırlamalar ve aşırı fiziksel gerilim bu rahatsızlıkları karakterize eder. Motor hareketleri (örneğin göz yanıp sönmeleri, tikler, titreme, kafa sarsıntısı, solunum hareketleri) kekemeliğe eşlik edebilir. Bu rahatsızlıkların kapsamı duruma göre değişir ve kekemeliğin, diskaliteyi şiddetlendiren korkulu beklentisiyle ilişkilendirilebilir. Ortaya çıkan endişe, utanç, güvensizlik, stres, utanç, zorbalık etkili sosyal katılım ve akademik veya mesleki başarıda sınırlamalara neden olabilir. Birçok birey için kaçınma ve sosyal kaygı genellikle bu durumun engelleyici özellikleridir.
Daha önce “kekemelik” olarak sınıflandırılan ve DSM IV'te Eksen 1 bozukluğu olarak listelenen APA, 2013'te yayınlanan DSM V için kekemeliğin sınıflandırmasını ve açıklamasını değiştirdi. Bu, teşhis etiketinin “kekemelikten” çocukluk başlangıcına değiştirilmesini içeriyordu. akıcılık bozukluğu ”, interjeksiyon kriterlerinin kaldırılması, konuşma durumlarına ilişkin kaçınma / kaygı kriterlerinin dahil edilmesi ve yetişkin başlangıçlı kekemeliğin çocukluk başlangıçlı akıcılık bozukluğundan daha fazla ayırt edilmesi ( Amerikan Psikiyatri Birliği Dsm-5 Görev Gücü, 2013 ).
Disfluency genellikle yavaş yavaş başlar, tek kelimeleri etkiler, ancak daha sık olur ve bozukluk ilerledikçe tam ifadelere müdahale eder. Gelişimsel kekemeliğin başlangıç yaşı 2 ila 7 arasında değişmektedir, etkilenen bireylerin% 80-90'ı 6 yaşına kadar semptom göstermektedir. Bu kronik konuşma motor bozukluğu çocukların yaklaşık% 5'ini etkiler; bununla birlikte, son veriler yaşam boyu görülme sıklığını% 10'a kadar artırmaktadır ve çoğu vaka çocuklarda görülür ( Yairi ve Ambrose, 2013 ). Boylamsal araştırmalar, çocukların% 65-85'inin 16 yaşından itibaren kayıtsızlıktan kurtulduğunu ve yetişkinlerde% 1'den daha az yaygınlığa neden olduğunu göstermektedir ( Andrews ve diğerleri, 1983 ; Andrews ve Craig, 1988 ).
Kekemelik, fonksiyonel bozukluklara neden olduğunda bir bozukluk olarak kriterleri karşılar ve erken müdahale en iyi uzun vadeli sonuçlara sahiptir. Kekemelik, kekemeliğin kümülatif olumsuz etkisine ikincil olarak diğer DSM V tanılarıyla yüksek bir ilişkiye sahiptir ( Craig ve Tran, 2014 ; Iverach ve Rapee, 2014 ). Kanıtlar, kekemeli bireylerin genellikle ergenlik döneminde başlayan ve yetişkinlik boyunca devam eden sosyal kaygı geliştirme riskinde artış olduğunu göstermektedir ( Smith ve ark., 2014 ). Kekemeli yetişkinlerde kontrol grubuna göre duygudurum bozukluklarında iki kat, kişilik bozukluklarında ise üç kat artış vardır ( Iverach ve ark., 2009a). Yetişkinlerde kekemelik, düşük yaşam kalitesi, meslek ve eğitim engelleri ve yüksek kaliteli tedavi planlarına erişimdeki zorluklar ile ilişkilendirilmiştir ( Orton, 1927 ; Koedoot ve ark., 2011 ). Kekemeliğin tedavisi için FDA onaylı herhangi bir ilaç kalmamıştır. Kekemelik üzerine sürekli araştırma, klinisyenlerin en uygun bakımı sağlamak için nedenlerini, patofizyolojisini ve tedavisini anlamalarını sağlayacaktır.Etolojisi
Kekemelik kaydedilmiş tarih boyunca her kültürde meydana gelmiştir, ancak bugüne kadar kesin neden bilinmemektedir. Tarihsel olarak kekemelik, gırtlak ve dilin fiziksel anormalliklerine ikincil olarak kabul edildi; ancak bu anatomik alanlara odaklanan cerrahi ve kimyasal tedaviler semptomları iyileştirmedi. Orton ve Travis, kekemeliği bir beyin anormalliği olarak kavramsallaştırdılar. Kekemeliğin anormal serebral aktiviteden kaynaklanabileceğini ve kekemeliğin etiyolojisine ilişkin yeni teorilere yol açtığını varsaydılar. Psikanalitik teori daha sonra kekemeliği, kişinin erken ebeveyn-çocuk etkileşimleri sırasında çözülmemiş oral çatışmayla bilinçsiz nevrotik ihtiyaç yerine getirmesi olarak açıklamaya çalıştı. Ne yazık ki, bu kekemeliğin damgalanmasını ilerletti.Travis, 1931 ).
Genetiğin birçok kekemelik vakalarında rol oynadığı düşünülmektedir; ikiz ve aile çalışmaları, genetikin kekemeliğin% 50-80'ini oluşturduğunu, kardeşlik çalışmaları ise% 19'luk bir genetik korelasyon olduğunu göstermektedir ( Yairi ve Ambrose, 2013 ). İkiz çalışmalar, monozigotik ikizlerin kekemelik için sürekli olarak baş dönmesi ikizlerine göre daha yüksek bir uyum sergilediğini ve tahmini kalıtımın bazı çalışmalarda 0.80'i aştığını göstermiştir ( Ooki, 2005 ; Fagnani ve ark., 2011 ; Rautakoski ve ark., 2012 ). Diğer çalışmalar, kekemelik riskinin birinci derece biyolojik akrabaları olanlarda genel popülasyona göre üç kat daha yüksek olduğunu göstermektedir.
Kekemeliğin genetik temeline odaklanan birçok çalışma, tek bir hücre içi insan ticareti sürecini, bozukluğun hücresel kusuru olarak tanımlamıştır. Bu çalışmalar, 9, 10, 12, 13 ve 18 kromozomlarındaki genlerle ilişkili bağlanma ile kekemeliğe ilişkin güçlü bir genetik faktör için kanıt sağlar. Bununla birlikte, sonuçlar, kekemeliğin gelişimine katkıda bulunabilecek herhangi bir spesifik geni kesin olarak tanımlamaz genel nüfus ( Wittke-Thompson ve diğerleri, 2007 ; Lan ve diğerleri, 2009 ; Kang ve diğerleri, 2010 ). Daha yeni çalışmalar, dopaminerjik genler (SLC6A3 ve DRD2) ile kekemelik arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir, bu da kekemeliğin dopamin teorilerini desteklemektedir ( Montag ve diğerleri, 2012 ;Chen ve diğerleri, 2014 ).
Kekemelik Tourette Sendromu ile birçok benzerlik paylaşır - her ikisi de çocuklukta başlar, 4: 1 erkek / kadın oranına sahiptir, ağda ve zayıflama seyrine sahiptir, endişe ile daha da kötüleşir, tik hareketleriyle ilişkilidir, bazal ganglionlara lokalize beyin anormallikleri, dopamin agonistleri tarafından kötüleşen semptomlar ve dopamin antagonistleri ile iyileşen semptomlar var.
Yakın tarihli bir vaka raporu, kekemelik vakalarının bazılarının streptokok enfeksiyonları (PANDAS) ile ilişkili pediatrik otoimmün bozukluklardan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir ( Maguire GA ve ark., 2010 ). PANDAS, Tourette sendromunda ve obsesif kompulsif bozukluklarda daha fazla etiyolojik mekanizmaya sahiptir. Bazı vaka çalışmaları, streptokok enfeksiyonuna karşı antikorlar çapraz reaksiyona girdiğinde ve gelişen bazal gangliyonlara saldırdığında kekemeliğin meydana geldiğini varsaymaktadır.
Son olarak, yetişkinlikte başlayan ve ilaçlar ve beyin travması da dahil olmak üzere iyatrojenik nedenlerle ilişkili nadir görülen kekemelik vakaları vardır ( Ludlow ve Dooman, 1992 ).Görüntüleme
Beyin görüntüleme ve nörofizyolojik araçlar, gelişimsel kekemelikteki disfonksiyonel nöral dinamikleri aydınlatmaya başlamıştır. Genel olarak, kekemelik yapan kişilerin dil işleme (sol taraflı kortikal konuşma siteleri) ile ilişkili beyin bölgelerinde azalmış aktivite ve motor fonksiyonun zamanlaması ve koordinasyonu (bazal gangliyonlar) ile ilişkili alanlarda işlevsiz aktivite gösterdikleri görülmektedir ( Konuşma üretimi, 1997 ; Chang ve Zhu, 2013 ; Neef ve diğerleri, 2016). Spontan kekemelik, bazal gangliyonun striatumu dahil olmak üzere iç subkortikal konuşma döngüsünde bir kusura ikincil olduğu varsayılır. Sol striatumun anormal derecede düşük fonksiyonu, sol kortikal konuşma alanlarında düşük aktiviteye neden olabilir. Koro okuma gibi teknikler sayesinde akıcılık, normal kontrollere eşit sol hemisferik konuşma alanlarının artan aktivitesini gösterir. Klinisyenler, uyarılmış akıcılığın iç konuşma döngüsünde inaktif striatumu atlayarak dış kortikal konuşma döngülerini aktive ettiğini teorize ettiler ( Chang ve ark., 2016 ). Ayrıca, striatumun kekemelikteki düşük fonksiyonu, akıcı konuşma üretimi için gerekli motor dizilerinin seçimini, başlatılmasını ve yürütülmesini bozan aşırı aktif bir presinaptik dopamin sistemi ile ilişkilidir ( Wu ve diğerleri, 1997)).
Yapısal nörogörüntüleme, kekemeli insanlarda morfolojik değişiklikleri haritaladı, kekemelikteki ana açığın sol yarıkürede bozulmuş bir ileri besleme kontrol sistemi olduğu hipotezine yol açarak, zaman içinde sağ yarıkürenin geri besleme kontrol sistemine telafi edici bir dayanışmayı zorladı ( Chang et al., 2019 ). Kekemeli çocukların akıcı akranlarına kıyasla sol yarıkürenin kanallarında daha küçük hacimli ve beyaz cevher bütünlüğünün / bağlanabilirliğinin azaldığı belirtilmektedir ( Chow ve Chang, 2017 ). Kekemelik olan yetişkinlerin sağ yarıkürenin kanallarında daha büyük hacimli ve beyaz cevher bütünlüğünün arttığı ve sağ ön frontal yapısal bağlantının kekemelik şiddeti ile negatif korelasyon gösterdiği belirtilmektedir ( Jancke ve ark. 2004 ;Neef ve diğerleri, 2018 ). Ayrıca, nöron uyarılabilirliğinin ritmik dalgalanmalarını yansıtan sinirsel salınımlar, kekemeli yetişkinlerde, akıcı kontrollere kıyasla konuşma hazırlığı ve yürütülmesi sırasında artan beta desenkronizasyon ve senkronizasyon ile aşırı abartılı görünmektedir ( Mersov ve diğerleri, 2018 ). Kekemelik prevalansında cinsiyet farklılıkları, erkeklerde sol motor ile sol pars opercularis arasındaki bağlantının azaldığı ancak kekemeli kızlarda değil, nörogörüntüleme çalışmalarında da fark edilmiştir ( Chang ve Zhu, 2013 ). Bu bölgenin sağlam bağlantısı olan kızların kekemeliğin kendiliğinden iyileşme olasılıklarının daha yüksek olduğu, belki de sürekli kekemeliğin yetişkinliğe doğru çarpık cinsiyet oranını açıkladığı tahmin edilmektedir ( Chang ve Zhu, 2013).
Glikoz metabolizmasını (FDG-PET) ölçen diğer beyin görüntüleme çalışmaları, konuşma kortikal alanlarının anormal derecede düşük aktivitesi (Broca ve Wernicke) ve kekemelik deneklerde striatumun düşük aktivitesi ile bir ilişki gösterdi. İlginç bir şekilde, bu kişilerde akıcılık indüklendiğinde, kortikal konuşma alanları normal veya yüksek normal aktiviteye yükseldi, ancak striatal aktivite düşük kaldı ( Wu ve ark. 1997 ). Kekemelik deneklerde presinaptik dopamin aktivitesinin bir göstergesi olarak 6-FDOPA alımını ölçen PET taramaları, sağ ventral medial prefrontal korteks ve sol kaudat kuyruğundaki normal kontrollere kıyasla 6-FDOPA alımında neredeyse üç kat artış gösterdi ( Wu ve ark., 1997)). Derin orbital korteks, insüler korteks ve genişletilmiş amigdala dahil olmak üzere limbik yapılarda FDOPA tutulumu>% 100 artmıştır, bu da kekemeli olanlarda aşırı aktif mezokortikal dopamin yolunu göstermektedir ( Wu ve diğerleri, 1997 ).Kekemeliğin Farmakolojik Tedavisi
Şu anda kekemeliğin tedavisi için FDA onaylı bir ilaç yoktur. Dopamin bloke edici aktiviteye sahip ilaçlar en etkili olduğunu göstermiştir; ancak, ilgili yan etki profilleri ile sınırlandırılabilirler. Geçmişte sınırlı etkiye sahip başka ajanlar denenmiştir, ancak yeni mekanizmalara sahip yeni ilaçlar kekemeliğin farmakolojik tedavisinde umut vaat etmektedir.
1980'deki ilk araştırmalar, birinci nesil dopamin bloke edici antipsikotik, haloperidolün, konuşma alanlarında beyin aktivitesini arttırarak akıcılığı arttırdığını göstermiştir ( Wood ve ark., 1980 ). Ne yazık ki, haloperidol, yan etkilerin (örn. Disfori, cinsel işlev bozukluğu, ekstrapiramidal semptomlar ve geç diskinezi) devre dışı bırakılması nedeniyle düşük tolere edilebilirliğe ve zayıf uzun süreli uyumluluğa sahiptir ( Rosenberger ve ark., 1976 ). Bununla birlikte, haloperidol araştırması, kekemeliğin sol taraflı konuşma kortikal alanlarında anormal derecede düşük beyin aktivitesi ile ilişkili olduğunu ortaya çıkaran daha fazla beyin görüntüleme çalışmasına (SPECT) yol açmıştır ( Pool ve ark., 1991 ).
Yüksek dopamin seviyelerinin, aşırı aktif bir presinaptik dopamin sistemine yol açan ventral limbik kortikal ve subkortikal bölgelerde önemli ölçüde daha yüksek 6-FDOPA alımını gösteren 1997 çalışmasıyla desteklenen striatumun kekemelik ve düşük aktivitesi ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır ( Wu ve ark. 1997 ). Olanzapin ve risperidon gibi atipik antipsikotik ilaçların D2 reseptöründe dopamini bloke ettiği, böylece striatumun aktivitesinin artmasına ve akıcılığın artmasına neden olduğu da bilinmektedir ( Maguire ve ark. 2002 ). Ayrıca, dopamin agonistleri, L-dopa gibi dopamin aktivitesini arttıran ilaçlar (dopamin bloke etmenin tersi) kekemelik semptomlarını kötüleştirir ( Burd ve Kerbeshian, 1991 ).
Haloperidole benzer bir başka dopamin bloke edici ilaç olan pimozid, olumlu klinik tepkiler gösterdi, ancak tedaviyi sınırlayan yan etkilerle ilişkili olabilir (örn., EPS, TD, disfori, prolaktin yükselmesi ve kardiyak iletim endişeleri) ( Bloch ve diğerleri, 1997 ). . Aksine, serotonin (SSRI) geri alımını azaltan bir antidepresan ilacı olan paroksetin kekemelikte herhangi bir klinik yanıt göstermemiştir ( Stager ve ark., 2005 ). SSRI'lar gibi, trisiklik antidepresanlar kekemeliğin tedavisi için çok az fayda göstermiştir. Bir klomipramin ve desipramin karşılaştırması akıcılıkta ve kendinden bildirilen konuşmadan kaçınmada minimum kısa süreli iyileşme gösterdi, klomipramin başka bir analizde kendinden bildirilen akıcılık ölçeklerinde daha iyi bir iyileşme ve sonra desipramin gösterdi.Gordon ve diğ., 1995 ; Stager ve diğerleri, 1995 ).
Risperidon ve olanzapin gibi daha yeni, ikinci nesil dopamin bloke edici ilaçlar, motor sistemi yan etkileri (ör. Geç diskinezi) için daha düşük bir risk taşır ve genellikle haloperidol gibi birinci nesil dopamin bloke edici ilaçlardan daha iyi tolere edilir. Risperidon, striatum ve kortikal konuşma alanlarında artan aktivite ve 0.5 ila 2 mg / gün arasındaki dozlarda toplam kekemelik şiddetini önemli ölçüde azaltmıştır ( Maguire ve ark., 2000a)). Risperidon genellikle iyi tolere edilirken, prolaktin hormonunun kan seviyelerini artırabilir, bu da cinsel işlev bozukluğu, galaktore, amenore ve disfori gibi yan etkilere neden olabilir. Maguire ve arkadaşlarının risperidon tedavisine yönelik bir vaka serisinde, risperidon grubunun kekemelik sıklığındaki (% SS) ortalama değişim skoru, plasebo –2.11 (SD = 2.66) ile karşılaştırıldığında –4.83 (SD = 3.72) idi. Cohen d geniş etki boyutu gösteren 0.84. NNT, ortalama indirgemeler kullanılarak çalışmanın istatistiksel analizine dayanarak hesaplanamaz ( Maguire ve ark., 2000a ). Risperidon, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla sol striatal fonksiyonun artan metabolizması ile ilişkili olması için FDG PET görüntüleme yoluyla da ilişkilendirilmiştir (Maguire ve ark., 2000b ).
Daha ileri araştırmalar, olanzapinin risperidone'dan (daha az motor semptom yan etkisi, cinsel işlev bozukluğu ve prolaktin yükselmesi) farklı bir tolere edilebilirlik profiline sahip olduğunu, ancak önemli kilo alımı için daha büyük bir eğilime sahip olduğunu göstermektedir ( Tran ve diğerleri, 1997 ). 2,5 ila 5 mg arasındaki dozlarda olanzapin kekemeliği azaltmada bir plasebodan daha etkili olmasına rağmen, aynı zamanda ortalama 4 kg ağırlık artışı ile de ilişkilidir ( Maguire ve ark. 2004 ). Maguire ve ark. Tarafından yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada . (2004)olanzapin kekemelik şiddetinin farklı derecelendirme sistemlerine göre semptomların iyileştirilmesinde plasebodan istatistiksel olarak daha üstündü. Sübjektif kekemelik skalasındaki yüzde azalma, aktif ilaçta% 22 ve plaseboda <% 1. Daha yakın tarihli bir 2013 çalışması, olanzapinin haloperidole karşı kekemeliğin belirti ve semptomlarını kontrol etmedeki etkilerini karşılaştırmıştır, olanzapinin haloperidolden daha fazla kekemelik şiddetini azalttığını ve kekemeli bireyler için önerilen ilk seçenek ilaç olabileceğini göstermiştir ( Shaygannejad et al ., 2013 ). Olanzapinin, postsinaptik GABA-A reseptörlerinin aşağı regülasyonunu indüklediği de kaydedilmiştir, bu da doğrudan etkili GABA-A agonistlerinin veya kısmi agonistlerinin kekemeliğin tedavisinde fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir ( Farnbach Pralong ve ark., 1998).
Yakın tarihli bir vaka raporu, ziprasidonun kekemeliğin tedavisi için etkili ve iyi tolere edilen bir ilaç olduğunu göstermiştir ve alternatif bir atipik antipsikotik olarak düşünülebilir ( Munjal ve ark., 2018 ). İlave yeni dopamin antagonist ilaçları, olanzapine kıyasla önemli kilo artışı veya glikoz / lipit artışlarıyla daha az ilişkisi olan asenapini içerir. Asenapin, daha hızlı emilen dilaltı uygulamayı kullanır. Kekemelik için sınırlı bir açık etiketli çalışmada asenapin, iyi tolere edilen 5-10 mg'lık dozlarda gelişmiş akıcılık göstermiştir ( Maguire ve ark., 2011 ).
Aripiprazol, D2 ve 5HT1a reseptörlerinin kısmi agonisti olarak işlev gören benzersiz bir ilaçtır. Çocuklarda ve yetişkinlerde Tourette'ler için FDA onaylıdır. Yetişkinler ve ergenler için kekemeliğin (günde 15 mg'lık dozlarda) güvenlik ve etkinliğini inceleyen yayınlanmış vaka raporları bulunmaktadır ( Hoang ve ark., 2016 ). Bununla birlikte, akatizi aripiprazolün kekemelikteki kullanımını sınırlayabilen bir yan etkidir. Diğer yeni ilaçlardan daha uygun maliyetli hale getirebilecek jenerik bir versiyon mevcuttur ( Tran ve ark., 2008 ).
Lurasidon, benzersiz bir farmakolojik profile sahip yeni bir dopamin antagonistidir. Çocuklarda / ergenlerde şizofreni (13-17 yaş) ve bipolar depresyon (10-17 yaş) için onaylanmıştır. Kekemeli hastalarda lurasidonun küçük bir açık etiketli çalışması Kekemeliğin Subjektif Taraması (SSS) Ölçeğinde iyileşme göstermiştir. Sübjektif belirtilerde ve Klinik Global İzlenim Ölçeğinde de iyileşme görüldü. Avantajlar arasında daha az sedasyon ve daha düşük metabolik yan etki riski (kilo alımı ve lipit yükselmeleri dahil) bulunur ( Charoensook ve Maguire, 2017 ).
Kekemelik için çok sayıda ilaç araştırılmıştır, ancak yakın zamana kadar sadece dopamin bloke edici aktiviteye sahip olanlar etkinliği doğrulamıştır. Seçici bir GABA-A kısmi agonisti olan pagoklonun, dopamin üzerinde aşağı yönlü etkileri olduğu teorize edilmiştir; ancak kekemeliğin en büyük farmakolojik çalışmasında sınırlı etkinlik göstermiştir. Pagoklon, çalışmada güçlü plasebo yanıtı gösterdi ve muhtemelen düşük dozda verildi. Pagoklonun kekemeliği daha da kötüleştirebilen sosyal kaygı düzeylerini düşürerek kekemeliği azaltması mümkündür. Bu bileşiğin daha fazla gelişimi olmamıştır ( Maguire G. ve ark., 2010 ).
Klonidin, Tourette Sendromunun belirti ve semptomlarını kontrol etmede etkili olduğu gösterilen bir alfa reseptör agonistidir. Dolayısıyla, klonidinin kekemelik için etkili olabileceği varsayılmıştır; bununla birlikte, iyi tasarlanmış bir çalışma, kekemeliğin objektif ölçümleri ile ebeveyn ve öğretmen derecelendirmeleri için klonidin ve plasebo arasında herhangi bir fark gösterememiştir ( Althaus ve ark. 1995 ).
Verapamil ve nimodipin gibi kalsiyum kanal blokerleri de ayrı çalışmalarda kekemelikte sınırlı etkinlik göstermiştir ( Brumfitt ve Peake, 1988 ; Brady ve diğ., 1990 ). GABA reseptör ajanları, benzodiazepinler ve barbitüratlar dahil olmak üzere bilinen anksiyolitik etkileri nedeniyle de araştırılmıştır. Anksiyeteyi kısa vadede azalttığı gösterildi; ancak kekemeliğin akıcılığını artırdıklarını göstermediler ve plaseboya kıyasla herhangi bir fayda göstermediler ( Sedlackova, 1970 ; Novak, 1975 ; Brady, 1991 ).
Ecopipam, bir D1 antagonisti olarak eyleminde benzersiz bir farmakolojik mekanizmaya sahiptir. Bu, çoğunlukla D2 reseptörü üzerinde etkili olan diğer dopamin antagonistlerinden farklıdır. Ayrıca, diğer dopamin antagonistlerinin aksine, ekopipam, diğer koşullar için FDA tarafından onaylanmamış bir araştırma ilacıdır, ancak ergen Tourette'lerde etkinlik göstermiştir. Yetişkinlerde ekopipamın açık etiketli bir çalışması, tipik olarak D2 antagonistlerinde görülen parkinson benzeri EPS raporları göstermemiştir. Ek olarak, ekopipamın bildirilen bir kilo artışı yoktu; aslında denekler kilo kaybı yaşamışlardır. Ecopipam yetişkinlerde kekemelik için hayırseverlik tarafından finanse edilen açık etiketli tek-vaka deneysel bir tasarımda incelenmiştir. Sonuçlar, Ecopipam'ın kekemeliğin bir kişinin hayatı üzerindeki etkisini ölçen Konuşmacının Kekemelik Deneyiminin Genel Değerlendirmesi (OASES) dahil olmak üzere nesnel ve öznel ölçeklerde kekemelik semptomlarını önemli ölçüde iyileştirdiğini ortaya koydu. Ecopipam da iyi tolere edildi, bu nedenle daha fazla araştırma yapılması gerekiyor. Ecopipam da bu kısa süreli çalışmada kekemeli bireylerde yaşam kalitesinin iyileşmesi ile ilişkili bulunmuştur (Maguire ve ark., 2019 ).
İncelenen yeni ilaçların bir başka kategorisi veziküler monoamin taşıyıcı 2 (VMAT2) inhibitörleridir. Valbenazin ve deutetrabenazin, dopamini merkezi sinir sistemi içinde salım için sinaptik veziküllere paketleyen bir taşıma proteini olan VMAT2'nin inhibisyonu yoluyla dopamin sentezini azaltır. VMAT inhibitörleri, Tourette, Tardive Diskinezi ve Huntington'larla ilişkili anormal hareketlerde etkinlik göstermiştir. Bir dezavantaj VMAT2 inhibisyonunun monoaminler için seçici olmaması ve azalmış serotoninin depresyon semptomlarını hızlandırabilmesidir; ancak, yeni formlar bu riski azaltmaktadır.Kekemeliğin Farmakolojik Olmayan Tedavisi
Kekemelik için farmakolojik olmayan tedaviler, invaziv olmayanlardan maksimum invaziv yaklaşımlara kadar uzanmaktadır. En köklü olanı, büyük bir edebiyat organı tarafından desteklenen ve beynin farklı fizyolojik merkezlerini hedeflediği kanıtlanmış konuşma terapisidir.
Kekemelik için çeşitli konuşma ve davranış terapileri, daha yüksek relaps oranları ve konuşma doğallığı üzerinde olumsuz etkileri olan kontrollü klinik çalışmalarda sınırlı önemli farklılıklar göstermiştir ( Novelli, 2018 ). Kekemelik izlenebilirliği okul çağında azaldıkça, okul öncesi çocuklar için edimsel ilkelere dayanan Lidcombe programı geliştirildi, ebeveynler tarafından uygulanan kekemelik sözlü olasılıkları ( de Sonneville-Koedoot ve ark., 2015)). Sonneville-Koedoot ve ark. Tarafından sunulan büyük randomize kontrollü bir çalışmada, Lidcombe programı ile doğrudan tedaviye karşı iletişimsel baskıları azaltmanın dolaylı tedavisi, Lidcombe programı ile 3 ayda kekemelikte daha büyük düşüş gösterdi, ancak kekemelik sıklığında 18 ayda karşılaştırılabilir sonuçlar gösterdi . Tedavi yaklaşımlarında anlamlı bir farklılık yoktu ( de Sonneville-Koedoot ve ark., 2015 ). 9-14 yaş arası çocuklarda Craig ve ark. (1996)yoğun düzgün konuşma, yoğun elektromiyografi geribildirimi ve ev tabanlı yumuşak konuşma ile terapötik tedavinin, tedavi modalitesine bakılmaksızın tüm değerlendirme bağlamlarında kekemelik sıklığının% 85-90 oranında azaldığını göstermiştir. Yoğun düzgün konuşma daha hızlı iyileşme gösterdi (<% 1 SS); ancak, katılımcılar tedaviden 1 yıl sonra EMG ve ev temelli düzgün konuşma ile daha iyi uzun vadeli başarı gösterdiler. Zaman içinde kekemelik sıklığını ölçerken, üç tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu ( Craig ve ark. 1996 ).
Akıcı konuşma üretimi sırasında beyin morfolojisi ve aktivasyonlarındaki anomalileri kullanarak, son veriler tedaviye bağlı yardımlı iyileşmeye karşı kendiliğinden iyileşme modelini varsaymaktadır. Gelişimsel kekemelik, sol inferior frontal bölgedeki azalmış kortikal gri madde ve iyileşmeden bağımsız ikincil bazal gangliyon disfonksiyonu ile ilişkilidir ( Kell ve ark., 2009 ). Neumann ve ark. bu hipoaktivasyonun, tedaviden 1 yıl sonra bile, konuşma melodisi ve frekansının terapiye bağlı olarak modifiye edilmesinden sonra normalleştirilebileceğini gösterdi ( Neumann ve ark., 2018 ). Akıcılığa bağlı tedaviler, birleşen işitsel geribildirimi ve motor programını normalleştirmek için aşırı aktivasyonların sol yarıküreye kayması ile ilişkilidir ( Kell ve ark., 2009)). İşitsel geri besleme, artikülasyonun ritmini kontrol eder ve işlevsizlik geçici işitsel geri bildirim manipülasyonu ile düzeltilebilir. Ayrıca, tedavinin, dikkat ve yürütme kontrolünü içeren sağ lateral prefrontal ve parietal bölgelerde telafi edici aşırı aktivasyonu azalttığı gösterilmiştir. Ancak, akıcılığı indükleyen terapiler konuşma üretimi için sol baskın bir ağın restore edilmesine yardımcı olabilirken, bu etki tazeleme terapileri yoluyla sürekli bakım gerektirir ( Kell ve ark., 2009 ; Neumann ve ark., 2018 ).
Ayrıca, 3 yaş civarında erken spontan iyileşmelerin büyük bir yüzdesi oluştuğunda, Alm spontan erken iyileşme ve bazal gangliyon gelişiminin doğal fazı ile bir ilişki olduğunu varsaymıştır. Bazal gangliyonlarda D3 dopamin reseptörlerinde 2.5-3 yaşlarında belirgin bir pik vardır ( Alm, 2004)). Kekemeli çift premotor sistem modeli, bazal gangliyonları, özellikle konuşma ve duyguları ileten spontan, otomatik konuşma sırasında baskın olan daha büyük medial sistemin bir parçası olarak vurguladı. Metronom zamanlı konuşma, birlik okuma, aksan taklidi ve rol yapma gibi davranış terapisi yöntemlerinin, dikkatle, kontrollü konuşma üretmek için medialden lateral sisteme (yanal premotor korteks ve serebellumdan oluşan) kontrolü atladığına inanılmaktadır. işitsel ve somatosensör geri bildirime dayanmaktadır ( Alm, 2004 ).
Bilişsel davranışçı terapi (CBT) gibi farklı psikoterapi formları da dahil olmak üzere diğer farmakolojik olmayan terapötik müdahaleler faydalı olabilir. Kronik kekemeliğin tedavisinde sosyal kaygı veya diğer kaygı bozukluklarının önemi göz ardı edilmemelidir. Avustralya'da yapılan bir araştırma, kekemelikten muzdarip olan yetişkinlerin anksiyete bozukluğu olma olasılığının altı ila yedi kat arttığını göstermektedir, özellikle de çalışma, DSM IV veya ICD-10 sosyal fobi için kriterlerin 16 ila 34 kat artmış olduğunu göstermektedir. , DSM IV genel anksiyete bozukluğu için dört kat daha yüksek karşılanma şansı ve ICD-10 panik bozukluğu için altı kat daha fazla karşılanma şansı ( Iverach ve ark., 2009b). Diğer çalışmalar, sürekli kekemeliği olan yetişkinlerin kekemeli konuşmanın şiddetinden bağımsız olarak yüksek düzeyde özellik, durum ve sosyal kaygı bildirdiklerini ve çoğu zaman sosyal fobinin eşlik eden bir tanısını gerektirdiğini göstermektedir. Yüksek kaygı genellikle standart konuşma programlarında kötü tedavi sonuçlarını öngörür. Avustralya'da 300 konuşma dili patoloğu (SLP) ve 300 kekemeli yetişkin anketi, kekemelik tedavisi gören SLP'lerin% 65'inin resmi bir kaygı yönetimi eğitimi olmamasına rağmen kaygı yönetimi stratejileri kullandığını belirtmektedir ( Menzies ve ark., 2008 ).
Bilişsel davranışçı terapi, özellikle sosyal anksiyete veya diğer anksiyete bozukluklarının yüksek birlikteliği nedeniyle kekemelik için yararlı olabilecek psikoterapötik bir müdahaledir. CBT'nin klinik olarak konuşma yeniden yapılandırma tedavisi ile birlikte denenmesi, CBT'nin kekemelik sıklığı üzerinde hiçbir etkisi olmamakla birlikte, CBT tedavisinin daha az endişe ve günlük konuşma durumlarından kaçınma ile ilişkili olduğunu göstermiştir ( Menzies ve ark., 2008 ).
Daha girişimsel tedavi biçimlerinin yanı sıra farklı nöromodülasyon biçimleri de incelenmiştir. Son araştırmalar transkraniyal doğru akım stimülasyonunu (tDCS), koral konuşma ve metronom zamanlı konuşma da dahil olmak üzere davranış terapisi müdahalelerini iyileştirmek için kekemeli olanlarda konuşma sırasında düşük olduğu bilinen sol alt frontal kortekste eşleştirmeye çalışmıştır ( Chesters et al ., 2018). Sol alt frontal korteks üzerine 20 dakikalık 1-mA anodal tDCS'nin günlük uygulaması, ardı ardına beş gün boyunca koro ve metronom zamanlı konuşma koşulları altında gerçekleştirilen görevlerle birlikte, okumadan sonra korunan müdahalenin 1. haftasında kayıtsızlıkta önemli bir azalma olduğunu gösterdi. sahte davranış ile eşleştirilmiş aynı davranışsal müdahaleye kıyasla 6 haftada görevler. Bununla birlikte, konuşma görevleri müdahale öncesi temel seviyelerine geri döndü ( Chesters ve diğerleri, 2018 ).
Tekrarlayan transkraniyal manyetik stimülasyon (rTMS), beynin elektriksel aktivitesini, kafatasının dışına yönlendirilmiş büyük mıknatıslarla değiştiren başka bir nöromodülasyon şeklidir. TMS potansiyelleri, kekemeli insanlarda fonksiyonel beyin dinamikleri ile klinik tedavide gelecekteki olasılıkları daha iyi anlamak için intrakortikal motor ağlarında zamanlanmış nöral entegrasyonu yeniden yapılandırmak için kullanılmıştır ( Busan ve ark., 2019 ). Spektrumun maksimum invaziv ucunda, derin beyin stimülasyonu (DBS), programlanmış elektrotların beyne sokulmasını içerir ve Parkinson hastalığı ve esansiyel tremor tedavisi için FDA onaylıdır. Literatürde edinilmiş kekemelik için DBS tedavisi vakaları vardır ve son vakada gelişimsel kekemelik için DBS tedavisinin ilk vakası yayınlanmıştır (Maguire ve ark., 2012 ; Lochhead ve diğerleri, 2016 ). Gelişimsel kekemelik için bu DBS vakası o zamandan beri Fransa'da çoğaltılmıştır ( Thiriez ve diğerleri, 2013 ). O zamandan beri, DBS tarafından kekemelik tedavisi için Medtronic tarafından bir patent başvurusu yapılmıştır.Tartışma
Kekemeliğin farmakolojik tedavisi, en erken dopamin engelleyici ilaçlardan, daha tolere edilebilir yan etki profillerine sahip çeşitli ikinci nesil dopamin engelleyici ilaçlara ilerlemiştir. Bununla birlikte, hastalık yükünü azaltmada farmakolojik tedavinin faydalarını gösteren çok sayıda çalışmada bile, bugüne kadar hiçbir ilaç FDA onaylanmamıştır. Bu tutarsızlığın bir nedeninin, hiçbir şirketin ilaçları FDA süreci boyunca itmek için yüz milyonlarca dolar yatırım yapmaya istekli olmaması olduğunu varsayıyoruz. İlaçlar geçmişte, antipsikotikler gibi fayda göstermiş olsa da, hepsi zaten jeneriktir ve patent uzantısı yoktur; bu nedenle, bu ilaçlardan birinin FDA onayı için araştırılması ve sunulmasına yönelik hiçbir finansal teşvik yoktur. Bununla birlikte, şu anda iki aktif ilaç var,
Gelecekteki talimatlar, dopamin üzerinde benzersiz bir aktiviteye sahip olan bu ilaçların daha fazla araştırılmasını içerir. İlaçlar için bir başka potansiyel terapötik hedef, lizozomal depolamanın modifikasyonudur, bu da bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir. Bazı FDA onaylı ilaçlar bu popülasyonda araştırma içermediğinden, ergenlerde kekemeliği ele almak için ek araştırmalara da ihtiyaç vardır. Gelecekteki araştırmalar ayrıca kekemelik şiddetindeki değişiklikleri değerlendirme doğruluğunu geliştirmeyi de içermelidir. Küresel ölçekler tedavi etkisi ile tutarlı olsa da, kekemelik araştırması, ilaçlar arasındaki karşılaştırmaları iyileştirmek için sonuçların nicel ölçümleri arasında standardizasyona ihtiyaç duymaktadır. Şimdiye kadar, konuşma terapisi ile kekemeliğin farmakolojik tedavisi arasında kafa kafaya karşılaştırmalı çalışmalarımız yok, ve farklı puanlayıcılar ve konu havuzları ile karşılaştırmalı analizler yeterince yapılamaz. Bununla birlikte, gelecekteki çalışmalar, aynı randomize örnekte uygun değerlendiriciler arası güvenilirliğe sahip üç kol içermelidir - tek başına konuşma terapisi, tek başına ilaç tedavisi ve ilaçla birlikte konuşma terapisi. Kekemeliğin, ilaçla kombine “konuşma” tedavisinin en etkili tedavi şekli olacağı depresyon gibi diğer nöropsikiyatrik koşullara benzer olacağını varsayabiliriz. İleride, psikiyatristler, hem psikoterapi hem de psikotropik ilaçlardaki bilgileri nedeniyle, tedavi ekibinin ayrılmaz bir parçası ve fonetik doktorlar, konuşma dili patologları ve psikologlar ile birlikte hizmet etmelidir. Kekemelik tedavisini optimize etmek için psikiyatristler bu uzmanlarla ortaklık kurmalıdır.
Rf: - 2020
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7118465/
Gerald A. Maguire , * Diem L. Nguyen , Kevin C.Simonson ve Troy L.Kurz